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意識(shí)障礙發(fā)生的機(jī)制是由于各種創(chuàng)傷、感染、代謝障礙、理化因素、腫瘤等和各種因素造成腦組織損傷、缺血、缺氧、葡萄糖供給不足、缺少能源，還有一些酶的代謝異常，這些信息都可以影響到丘腦、大腦皮層，特別是腦干的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，不能把這些信息準(zhǔn)確的反映到丘腦和大腦皮層，故容易發(fā)生意識(shí)障礙。

肝性腦病是屬于代謝相關(guān)性的一種腦病，需要排除其他原因引起的腦病，比如說創(chuàng)傷、炎癥等。它的主要特點(diǎn)是伴有肝功能的損害和神經(jīng)精神異常，簡單的說是一種綜合征。這個(gè)綜合征特點(diǎn)是性格行為的改變智力減退意識(shí)障礙 , 可以有神經(jīng)精神的異常。

現(xiàn)在國際上把肝性腦病分成四個(gè)類型：A 型、 B 型、 C 型、 D 型。A 型是導(dǎo)致急性肝功能衰竭的炎癥壞死性的肝病有關(guān)的，比如說藥物中毒過量像苯甲酸過量，大量的酗酒、妊娠引起的脂肪肝， Reye 綜合征引起的急性脂肪肝病。

第二個(gè)類型 B 型，它是和門靜脈體靜脈的旁路相關(guān)，肝臟并沒有毛病但是先天引起的門脈高壓和先天的異常，那么門體靜脈實(shí)際上是分流的；

第三型是 C 型，是與慢性肝衰竭主要是肝硬化，在這個(gè)基礎(chǔ)上由于肝纖維化引起，門體靜脈分流和門脈高壓相關(guān)。這個(gè) C 型是這次講座的重點(diǎn)。C 型又分 3 個(gè)類型，根據(jù)慢性肝病有門體分流發(fā)生的肝性腦病，有陣發(fā)型，其中有各種誘因誘發(fā)的，或者沒有明確的誘因自發(fā)性的表現(xiàn)，或者是復(fù)發(fā)性的，像在某一個(gè)階段再次發(fā)作這都是陣發(fā)型的。第二個(gè)類型是持續(xù)發(fā)病的，分為有輕型的有重型的和治療依賴型的，長期離不開藥物和其他綜合征的治療是持續(xù)發(fā)病的過程。再一個(gè)類型就是輕微型的，現(xiàn)在稱為輕微型的肝性腦病，過去教科書上把它稱為輕型的亞臨床型的、或者是隱性的、或者早期的低等級(jí)的，現(xiàn)在國際上通用輕微型的肝性腦病。以前教科書上稱為亞臨型的肝性腦病較多。近年，也有人認(rèn)為這肝性腦病，有的與肝病代謝的尿素循環(huán)相關(guān)，沒有常有的那些中毒，而是尿素循環(huán)引起的胺類的物質(zhì)產(chǎn)生過多而引起的代謝性腦病，稱為第四型 D 型。

30% ～ 45% 肝硬化患者可發(fā)生肝性腦病，事實(shí)上是肝硬化的一個(gè)并發(fā)癥；輕微肝性腦病占肝硬化當(dāng)中的比例是 30% ～ 84% ，肝硬化有肝功能代償?shù)?，肝功能沒有代償?shù)模右黄鸢l(fā)生輕微肝性腦病。其中特別是在肝功能代償期病人表達(dá)沒有明顯的病態(tài)，要做客觀地智力測驗(yàn)和深入電生理檢查，往往可以發(fā)現(xiàn)輕微的肝性腦病的存在?，F(xiàn)在在肝硬化，特別有消化道出血，門脈高壓而有腹水的病人，除了過去做的傳統(tǒng)的門體靜脈的分流手術(shù)以外，現(xiàn)在做一些微穿的手術(shù)，比如經(jīng)過頸靜脈插管一直插到腔靜脈到達(dá)肝臟，在肝內(nèi)的肝靜脈和門靜脈相鄰之處通過一個(gè)導(dǎo)絲，引入一個(gè)導(dǎo)管使肝內(nèi)的靜脈和門靜脈進(jìn)行吻合和交通。實(shí)際上是門體靜脈在肝內(nèi)進(jìn)行分流 , 過去傳統(tǒng)的手術(shù)是在肝外進(jìn)行的，比如脾腎靜脈的分流。其中經(jīng)過這種微創(chuàng)的治療，頸靜脈干裂門體分流，簡稱 TIPS ，這樣分流的病人當(dāng)中有 10% ～ 50% 的人存在肝性腦病。

幻燈 6 示意圖可以看到門體靜脈分流是它的重要的病例生理的一個(gè)發(fā)病過程。中心肝臟里面有三組血管，有肝動(dòng)脈、肝靜脈和門靜脈。肝靜脈和門靜脈之間交通了，由于存在肝纖維化，門靜脈的血流不能回到肝臟里，可能在它的遠(yuǎn)端，比如在胃底、在食管、在脾臟、在腸鏡膜的上靜脈、腸鏡膜的下靜脈都可能有些吻合之交通。

人體在出生以后臍靜脈原來已經(jīng)閉鎖了，由于肝病的存在、肝纖維化、肝臟的血流、門靜脈的血流不能經(jīng)過肝臟回到腔靜脈，所以已經(jīng)關(guān)閉的臍靜脈再次打通。然后可以通過皮下、通過身體、胸壁、腹壁的靜脈分別通過腋靜脈和淺靜脈回到腔靜脈，這些分支實(shí)質(zhì)上是門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)系統(tǒng)開通了側(cè)枝循環(huán)。對(duì)肝性腦病來說，另外存在這種自然形成的、或者是手術(shù)、或者微創(chuàng)的手術(shù)造成的分流，血流不經(jīng)過肝臟，血流里存在著一些毒素不能夠經(jīng)過肝臟解毒，而直接繞過肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，然后經(jīng)過循環(huán)到達(dá)腦部，這些有毒的物質(zhì)在通過血腦屏障進(jìn)入腦組織細(xì)胞內(nèi)造成腦組織的損傷，影響腦的正常功能。

在肝功能健全情況下，雖然有一些小量的存在，但是經(jīng)過肝臟，因?yàn)楦喂δ苁钦５?，它已?jīng)把它破壞了、減毒了、滅活了，所以不會(huì)對(duì)腦造成損壞。在肝功能不全的基礎(chǔ)上肝的解毒功能下降，在肝病本身來說，肝臟是一個(gè)很大的化工廠，許多營養(yǎng)物質(zhì)是需要靠肝臟來合成的，來進(jìn)行的很重要的維持生命的代謝，如糖代謝、脂肪代謝、蛋白代謝，在肝功能不全的基礎(chǔ)上，這些營養(yǎng)物質(zhì)生產(chǎn)有困難，不能夠滿足腦組織的正常的營養(yǎng)需要。

這些因素，如肝功能不全、解毒功能減弱、肝臟生成的營養(yǎng)物質(zhì)的缺乏，有毒物質(zhì)不經(jīng)過肝臟解毒而直接繞過肝臟進(jìn)入到腦，這些因素綜合地影響腦的正常功能。在進(jìn)入腦部的一些有毒物質(zhì)，如氨、硫醇、苯甲酸、翻甲氨基酸、錳、假神經(jīng)遞質(zhì)等，這些都可以直接進(jìn)入到腦部。

6. 其他：神經(jīng)類固醇、內(nèi)毒素、氧化應(yīng)激、細(xì)胞因子 (IL-1 、 IL-6 、 TNF ）

腦的星形細(xì)胞是在肝性腦病的發(fā)病當(dāng)中很重要的一個(gè)關(guān)鍵作用部位。那么有形態(tài)學(xué)的變化有代謝的障礙，有神經(jīng)遞質(zhì)的變化都是在星形細(xì)胞里面構(gòu)筑的，這是一些關(guān)鍵作用點(diǎn)。

從電鏡可以看到在肝性腦病時(shí)，星形細(xì)胞有水腫的一種病理形態(tài)?；脽?10 左圖是一個(gè)正常的星形細(xì)胞形態(tài)電鏡掃描的圖像，正常的細(xì)胞體相對(duì)比較小，細(xì)胞核呈卵圓形和核仁深染，胞質(zhì)較少。右圖在肝性腦病從肝硬化的這一組患者或在動(dòng)物的模型都反映共同的病理改變，這些星形細(xì)胞出現(xiàn)水腫，圖中用英文字小 a 標(biāo)記的一圈都是細(xì)胞質(zhì)水腫狀態(tài)。中間 b 表示的是細(xì)胞核，細(xì)胞核相對(duì)比正常的縮小。

幻燈 11 的患者有酒精性肝硬化，在酒精性肝硬病的基礎(chǔ)上發(fā)生肝性腦病。一個(gè) 51 歲的男性患者，病故后從解剖看腦的腦組織星形細(xì)胞。左圖標(biāo)記的正常的用 N 表達(dá)的是 normal ，是一個(gè)正常的星形細(xì)胞形態(tài)，它的染色比較深，大小比較合適。用英文字 ALZ 表示的實(shí)際上就是 Alzheimer ， II 型的星形細(xì)胞，這個(gè)細(xì)胞跟正常的相比，那個(gè)核顏色染色比較慘白，核擴(kuò)大，肝性腦病可以出現(xiàn)類似的星形細(xì)胞，這個(gè)形態(tài)的證據(jù)足以說明星形細(xì)胞的重要性。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的模型，也可以看到這樣的變化。幻燈 12 左圖是在肝硬化組，星形細(xì)胞可以發(fā)現(xiàn)有明顯的水腫，毛細(xì)血管擴(kuò)張，內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生腫脹，管腔狹窄，水腫的星形細(xì)胞用 a 表達(dá)。右圖，如果在動(dòng)物模型中給予乳果糖、水蘇糖，這都是小腸不吸收的糖類，它具有保護(hù)的作用，在腸道可能形成一個(gè)弱酸的環(huán)境，有利于有毒的物質(zhì)安在在腸腔內(nèi)排出體外。對(duì)肝細(xì)胞來講也是一個(gè)保護(hù)作用。這些糖類的物質(zhì)，對(duì)腦星形細(xì)胞是有保護(hù)作用。在腦的星形細(xì)胞中病理學(xué)的檢查發(fā)現(xiàn)，星形細(xì)胞的細(xì)胞核細(xì)胞漿水腫的情況明顯的是要比損傷組的、沒有用藥物干涉干預(yù)的要明顯嚴(yán)重。

在討論肝性腦病時(shí)，要非常重視血腦屏障的作用。血腦屏障從橫斷面來看左圖，星形細(xì)胞是附屬在毛細(xì)血管的表面外壁，毛細(xì)血管的斷面的血管內(nèi)皮細(xì)胞里面有線粒體、有細(xì)胞核、還有囊泡樣的物質(zhì)，細(xì)胞之間有緊密連接。右邊縱行的切面圖，中間的這一部分是內(nèi)皮細(xì)胞，它構(gòu)成毛細(xì)血管，總的來說血腦屏障有四層組織結(jié)構(gòu)。從里向外第一層是毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，第二層是毛細(xì)血管外周的細(xì)胞，第三層是毛細(xì)血管基膜的膜狀結(jié)構(gòu)，第四層是心臟細(xì)胞突起的組織結(jié)構(gòu)。經(jīng)過這四層構(gòu)成血腦屏障，在血管內(nèi)如果血液里有有毒的物質(zhì)，它可以透過血腦屏障來影響到星形細(xì)胞。

星形細(xì)胞的突起、毛細(xì)血管里皮細(xì)胞、基底膜、外膜的細(xì)胞構(gòu)成了血腦屏障。在正常的情況下，它能夠阻止一些物質(zhì)通過，特別是直徑比較小的物質(zhì)， 2nm 的物質(zhì)都能夠阻止通過，保持腦子組織細(xì)胞有一個(gè)很穩(wěn)定的正常的內(nèi)環(huán)境。血腦屏障的通透性發(fā)生改變，比如血液里氨的物質(zhì)就就直接損傷內(nèi)壁細(xì)胞 Na+- K+ - ATP 酶系統(tǒng)實(shí)際上是一個(gè)受體，是一個(gè)代謝的酶系統(tǒng)，還有一些感染因素像革蘭氏陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素、缺氧都可以造成毛細(xì)血管內(nèi)壁細(xì)胞的損傷，可以進(jìn)一步影響到星形細(xì)胞，造成星形細(xì)胞的損傷，發(fā)生腫脹。在肝功能不全的基礎(chǔ)上，將里面的膽酸相對(duì)增加，也可以直接損傷毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞。在肝的能量代謝障礙也可以影響血腦屏障四層的結(jié)構(gòu)，物質(zhì)基礎(chǔ)受到很大的威脅，總之造成血腦屏障的通透性增加，有利于這些有毒的物質(zhì)直接快速的進(jìn)入腦內(nèi)。

從幻燈 15 可以看到，簡單地可以把腸壁、血腦屏障這兩個(gè)重要的屏障，在腸腔里面一些代謝當(dāng)中，消化過程當(dāng)中或者是外來的一些各種因素，比如在代謝產(chǎn)生的氨、氨基酸代謝的產(chǎn)物像甲硫氨酸、硫醇、伽瑪氨基丁酸等。這些有毒的物質(zhì)可以穿過腸壁進(jìn)入到門靜脈的血流，由于肝臟不能夠把它很順利地進(jìn)行解毒，這些有毒的物質(zhì)可以通過血流繞過肝臟直接進(jìn)入到達(dá)血腦屏障，血腦屏障通透性增加，引起腦內(nèi)這些有毒物質(zhì)源源不斷地增加，可以造成腦細(xì)胞的損傷、神經(jīng)細(xì)胞、星形細(xì)胞等重要的神經(jīng)細(xì)胞的損傷。

在正常的情況下我們?nèi)梭w的神經(jīng)遞質(zhì)是平衡的。有兩類神經(jīng)遞質(zhì)，在神經(jīng)傳導(dǎo)信息的過程中必須具備這幾個(gè)很重要的神經(jīng)遞質(zhì)，特別是興奮型的神經(jīng)遞質(zhì)像兒茶酚胺類的包括多巴胺、去甲腎上腺素，這些都是交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)，再有副交感的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，還有谷氨酸、門冬氨酸，這些都是能夠傳導(dǎo)興奮的信息，保持人的清醒狀態(tài)、活動(dòng)狀態(tài)。再一類是抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)包括 γ- 氨基丁酸（ GABA ）主要也是從腸道來源的， 5- 羥色胺（ 5-HT ）它是從生氨酸的代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的 5- 羥色胺，它是直接影響到我們的上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)造成抑制狀態(tài)，所以容易發(fā)生嗜睡、睡眠過多，甚至是昏迷狀態(tài)，苯乙醇胺、羥胺也是從芳香氨基酸代謝而來的，它具有假神經(jīng)遞質(zhì)的作用，從結(jié)構(gòu)上貌似去甲腎上腺素，但是它沒有正常的去甲腎上腺素的功能，所以稱為假性神經(jīng)遞質(zhì)，它可以占位 , 但是不能完成正常的生理功能。在正常情況下這兩組神經(jīng)遞質(zhì)使一個(gè)生理達(dá)到平衡的狀態(tài)，各種因素造成興奮神經(jīng)遞質(zhì)的下降、破壞或者是抑制型的神經(jīng)遞質(zhì)相對(duì)產(chǎn)生過多占上風(fēng)都可能造成意識(shí)障礙，構(gòu)成腦病。肝性腦病就是在這些代謝過程當(dāng)中，這些抑制性的神經(jīng)遞質(zhì)過多，構(gòu)成腦的病變。

在肝病的基礎(chǔ)上，病理生理特點(diǎn)是肝功能不全，胰島素不能經(jīng)過肝臟滅活。胰島素是特別參與糖代謝，胰島素對(duì)骨骼肌或橫紋肌，在肌細(xì)胞中進(jìn)行的糖代謝過程當(dāng)中脂肪代謝和蛋白代謝當(dāng)中，它能夠加速 BCAA 的分解、加速 BCAA 進(jìn)入骨骼肌，加速它分解，但是由于分解過多，進(jìn)入血流里面就相對(duì)減少了，在肝功能不全的情況下芳香氨基酸，縮寫為 (AAA) ，這個(gè)芳香氨基酸正常也是在干細(xì)胞進(jìn)行降解的、分解的。由于肝功能不全，它的降解減少，相對(duì)在血流里比較多，而 BCAA 相對(duì)的分解過多、破壞過多，所以這兩組的氨基酸也發(fā)生不平衡，芳香氨基酸占優(yōu)勢相對(duì)進(jìn)入腦組織比較多，所以進(jìn)入腦組織細(xì)胞當(dāng)中芳香氨基酸多，代謝后就可能變成苯乙醇胺、 β 羥酪胺。

假神經(jīng)遞質(zhì)與氨基酸的不平衡也是密切相關(guān)的?；脽?18 的結(jié)構(gòu)圖，最左邊多巴胺的結(jié)構(gòu)是一個(gè)苯環(huán)，有兩個(gè)羥基，是兩個(gè)碳元素、兩個(gè)甲基。多巴胺進(jìn)一步可以轉(zhuǎn)換成去甲腎上腺素，原來的兩個(gè)苯環(huán)和兩個(gè)羥基不動(dòng)，而是在一個(gè)碳元素的甲基上面羥化了，實(shí)際上是羥化的多巴胺去甲腎上腺素，這兩個(gè)都是正常的交感神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)能夠完成正常的興奮的傳導(dǎo)。在芳香氨基酸里，特別是重要的有苯丙氨酸和酪氨酸，苯丙氨酸在正常的代謝通路是轉(zhuǎn)換成酪氨酸，酪氨酸再轉(zhuǎn)換成多巴，多巴轉(zhuǎn)換成多巴胺，多巴胺轉(zhuǎn)換成去甲腎上腺素，去甲腎上腺素是正常的一個(gè)生理的神經(jīng)遞質(zhì)。在病理的情況下，苯丙氨酸、酪氨酸，在腸道被腸道的細(xì)菌、菌群，在細(xì)菌所含有的脫羧酶的作用下抽去羧基，去掉二氧化碳，苯丙氨酸轉(zhuǎn)換成苯乙酸，酪氨酸變成酪胺，在腦內(nèi)進(jìn)一步被羥化以后，分別形成苯乙醇胺和 β 羥酪胺，就是俗稱的鱆胺。苯乙醇胺，兩個(gè)紅圈代表的兩個(gè)羥基被沒有結(jié)構(gòu)的苯乙醇胺結(jié)構(gòu)取代了，而 β 羥酪胺其中一個(gè)羥基式是沒有結(jié)構(gòu)的，從結(jié)構(gòu)上看特別近似去甲腎上腺素，但是在生理功能上不能夠完成去甲腎上腺素的生理功能，所以稱為假的神經(jīng)遞質(zhì)，假的神經(jīng)遞質(zhì)過多就可能造成人體的處于大腦的抑制狀態(tài)，可以發(fā)生意識(shí)障，形成各種不同程度的肝性腦病。

腸道是一個(gè)非常重要的關(guān)鍵部位，腸道里產(chǎn)生的一些氨過多或腸道的內(nèi)環(huán)境有利于氨彌散到腸壁，通過腸壁的血流門靜脈進(jìn)入到肝臟，比如手術(shù)或者微創(chuàng)的 TIPS 經(jīng)頸靜脈的肝內(nèi)門體靜脈的分流，或者是先天的自然存在分流的情況下，這些氨的有毒的物質(zhì)不經(jīng)過肝臟的代謝而直接進(jìn)入到體循環(huán)進(jìn)入到血腦屏障。這是第一種誘發(fā)的屏障。

比如正常的情況下，人體如果吃了過多的含蛋白質(zhì)的食物可能引起消化不良，可是在肝病的病人過多的蛋白食物代謝的終產(chǎn)物是氨產(chǎn)生過多。消化道有出血大量的積血在腸道里事實(shí)上是也是含氮的物質(zhì)比較多，代謝的終產(chǎn)物也是氨。感染的因素，特別是革蘭氏陰性桿菌的感染，含有一些脫唆酶、細(xì)菌的發(fā)酵作用能加速氨的形成，再有在感染的情況下使腸壁的細(xì)胞損傷，使血流里的內(nèi)毒素形成過多，使血腦屏障損害，這些感染因素存在使人體各個(gè)組織細(xì)胞對(duì)氨的毒性作用更為敏感，再有在低鉀堿中毒情況下有利于胺在腸壁彌散到血流里面，在尿路當(dāng)中不利于胺的排出而重新吸收回到血流，這是第二個(gè)方面的誘發(fā)因素包括食物過多、消化道出血感染、低血鉀堿中毒。便秘，便秘實(shí)際上是一些有毒的物質(zhì)不能正常被侵除，長期的積存，加速吸收到腸壁，另外也容易引起細(xì)菌的上移，從下端的結(jié)腸可以進(jìn)入到小腸，進(jìn)入到小腸的下段再到小腸的上段，這些感染的因素特別是含有內(nèi)毒素物質(zhì)大量進(jìn)入門靜脈系統(tǒng)，繞過肝臟進(jìn)入腦部，所以便秘是一個(gè)很重要的關(guān)鍵因素，也指導(dǎo)在進(jìn)一步治療當(dāng)中一定要通便對(duì)肝性腦病的病人保持腸道的通暢。

血管的阻塞影響到腸壁的正常功能，影響到血腦屏障正常的屏障功能。

腦組織雖然只占人體的二十分之一，但是需要能量去占有五分之一，它大量的需要耗能，如果在低血糖的情況下腦組織本身就很脆弱，再受到毒素的打擊就更敏感，正常的生理功能不能夠保證，所以很容易誘發(fā)肝腦疾病。

藥物特別一些鎮(zhèn)定劑、麻醉劑可以直接的抑制呼吸中樞，也可以導(dǎo)致低氧血癥，如苯二氮卓類的鎮(zhèn)定劑、安眠藥，可以直接抑制呼吸中樞，也有利于伽瑪氨基丁酸復(fù)合體，它在肝性腦病當(dāng)中充當(dāng)一個(gè)非常重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的作用，所以由于苯二氮卓是一個(gè)很重要的復(fù)合體的配體，它的刺激能夠破壞苯二氮卓能夠破壞復(fù)合體的正常的一個(gè)通路，加速神經(jīng)突出是神經(jīng)接頭的部分的代謝異常來阻斷神經(jīng)正常遞質(zhì)信息的傳導(dǎo)，失去了一個(gè)正常的神經(jīng)通路的信息傳導(dǎo)作用而發(fā)生抑制作用。

使腎氮的過濾力減少，發(fā)生腎前性氮質(zhì)血癥，這些蛋白質(zhì)代謝的終產(chǎn)物氮質(zhì)不能夠經(jīng)過腎臟排泄，可能被重新的吸收入血來構(gòu)成對(duì)腦的打擊。在腹瀉、嘔吐、大劑量的利尿藥、放腹水、消化道出血的情況下，明顯的有效的減少了血容量而使得腎前性的氮質(zhì)血癥形成。

實(shí)際上也可以作為肝硬化的一個(gè)重要的并發(fā)癥，它的本身也是削弱肝功能，加重了肝臟的損傷，在肝病的基礎(chǔ)上誘發(fā)肝性腦病。

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肝性腦病的診療及預(yù)防-1肝性腦病概述

肝性腦病概述

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院楊昭徐

肝性腦病的診療及預(yù)防-1肝性腦病概述

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