肺癌的規(guī)范化診療-3晚期非小細胞肺癌的一線治療

一、近年來晚期 NSCLC 治療模式的變化

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如圖所示，圖為 2008 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；不區(qū)分組織學類型；沒有 EGFR 基因突變檢測的推薦；一線治療沒有 EGFR-TKI ；沒有持續(xù)或換藥維持治療的推薦。

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如圖所示，圖為 2010 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：仍優(yōu)先考慮體力狀態(tài)；仍不區(qū)分組織學類型；沒有 EGFR 基因突變檢測的推薦；一線治療開始推薦 EGFR-TKI （ EGFRM+ ）；沒有持續(xù)或換藥維持治療的推薦。

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如圖所示，圖為 2011 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：組織學類型取代體力狀態(tài)；無論腺癌、鱗癌，均推薦先檢測 EGFR 基因突變； EGFR 基因突變患者優(yōu)選 EGFR-TKI ；化療期間檢出突變應開始 EGFR-TKI 治療。

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如圖所示，圖為 2014 年晚期 NSCLC 治療模式的變化：確定組織學類型前優(yōu)先考慮能否檢測基因；應盡可能先檢測 EGFR 與 ALK 基因；多重或新一代測序方法得到推薦； EGFRM+/ALK 陰性應考慮 ROS 檢測。

由于治療方案的多元化，還出現(xiàn)了標準的三線治療推薦。

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從 2008 年到 2014 年，根據(jù) NCCN 指南涌現(xiàn)出一些治療晚期 NSCLC 的新藥，如順鉑、卡鉑、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、吉西他濱、依托泊苷、伊立替康、長春花堿、絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、培美曲秦、厄洛替尼、吉非替尼、貝伐單抗等等。其中貝伐單抗不作為單一藥物使用。

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如圖所示，圖為 NSCLC 的治療演變。從 1999 年 -2006 年組織學驅動的選擇，到 2010 年以致癌驅動基因為靶點的各項研究，表明了晚期 NSCLC 治療已經進入到了基因分型的個體化時代。

二、晚期 NSCLC 的一線治療

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如圖所示，圖為 1978 年至 2006 年晚期非小細胞肺癌的藥物治療史。 1978 年順鉑； 1989 年卡鉑； 1994 年長春瑞濱； 1999 年多西紫杉醇； 2003 年多西紫杉醇和吉非替尼； 2003 年特羅凱和培美曲塞； 2006 年貝伐單抗。從時間軸上可以看出，治療方案從最佳支持治療，轉變?yōu)殂K類單藥化療，再調整為雙藥聯(lián)合化療，到現(xiàn)在的化療和靶向治療。

（一）含鉑方案化療

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如圖所示，圖為一線含鉑兩藥化療方案— ECOG1594 的模式圖。研究表明，順鉑 + 泰素、順鉑 + 健擇、順鉑 + 泰索帝、卡鉑 + 泰素這四種化療方案的中位生存期和總生存期相差不大，四種方案療效相當。

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如圖所示，圖為 NSCLC 一線含鉑兩藥化療的療效現(xiàn)狀圖?；煼桨赴?ECOG1594 、 SWOG9509 、 ILCP 、 EORTC ，雖然方案不同，但近期生存率均在 35% 左右，中位生存率在 8-10 個月，一年生存率在 30%-40% 。

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如圖所示，圖為培美曲塞 + 順鉑與健擇 + 順鉑對Ⅲ期非小細胞肺癌治療療效的堆積對照試驗— JMDB 。研究結果表明，培美曲塞對非鱗癌和鱗癌的療效有顯著差異，培美曲塞對非鱗癌的療效非常好；而健擇對非鱗癌和鱗癌的療效相同。因此，可以看出，不同的組織學類型之間對化療藥物療效有區(qū)別。

Scagliotti 等進行的Ⅲ期試驗：順鉑 + 吉西他濱對比順鉑 + 培美曲塞，治療未經化療過的晚期 NSCLC 患者的療效，兩組在 OS 和 PFS 上均無差異。

研究進一步發(fā)現(xiàn)，非鱗癌患者更能從順鉑 + 培美曲塞中獲益，鱗癌更能從順鉑 / 吉西他濱中獲益。第一次提示了不同組織學類型間的生存差異。

Socinski 等評估了 nab- 紫杉醇聯(lián)合卡鉑與溶劑型紫杉醇聯(lián)合卡鉑一線治療晚期 NSCLC 患者的療效，在這項大型的Ⅲ期試驗中， nab- 紫杉醇聯(lián)合組似乎明顯改善鱗癌的客觀緩解率，而不同治療組的 OS 無差異。 NCCN NSCLC 組推薦 nab- 紫杉醇 + 卡鉑方案作為身體狀況良好的 NSCLC 患者的一線治療方案。

總結：

1、一線含鉑方案療效瓶頸， PFS 5-6 個月、 OS 8-10 個月；

2、JMDB ：培美曲賽含鉑方案對于非鱗癌療效更優(yōu)；

3、含鉑方案普遍存在骨髓毒性，其他還有脫發(fā)、神經毒性等；

4、含鉑化療對 PS 評分要求高，部分病人無法耐受；

5、S1 聯(lián)合順鉑也是一線方案之一（ TCOG0701 ）。

（二）一線突變患者用靶向藥

1、抗血管生成藥物—貝伐單抗

美國的 ECOG4599 證實貝伐單抗聯(lián)合 PC 較之單純 PC 方案，可以顯著提高 RR （ 35%vs15% ）、 PFS （ 6.2vs4.5 個月）以及 OS （ 12.3vs10.3 個月）。

北美地區(qū)的 AVAIL 研究， GP 聯(lián)合貝伐單抗與單純 GP 對比， PFS 有差異（ 6.7 個月 vs6.1 個月）， OS 無差異。

2014 年 ESMO 建議，貝伐單抗用于晚期非鱗癌、無咳血、抗凝治療以及腦轉移（經治患者除外）的 NSCLC. 化療方案優(yōu)先選擇紫杉醇 +CBP 。

2、NSCLC 的靶向治療

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如圖所示，圖為針對 370 例中國肺腺癌患者與 140 例日本肺腺癌患者進行的基因突變靶點的研究。目前，已經發(fā)現(xiàn)的靶點大概有 10 個左右。對于亞洲人種來說， EGFR （表皮生長因子）突變所占比例最高，在 40% 左右，而對于歐美人、高加索人來說， EGFR 突變只占 10% 左右。除此之外，還有 ALK 突變、 ROS 突變、 MET 突變、 T790 突變在亞洲比較常見。

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如圖所示，圖為 EGFR 基因突變檢測的靶點。 2004 年發(fā)現(xiàn)了 EGFR 基因突變，尤其是在肺癌患者中。 EGFR 基因突變有幾種類型，通常我們檢測 EGFR 基因突變的四個靶點： 18 、 19 、 20 、 21 。

（ PPT20 ）

如圖所示，圖為 EGFR 突變型非小細胞肺癌的基因檢測模式圖。從圖中可以看出，對于 EGFR 突變最敏感的是 19 靶點突變和 21 靶點突變。 19 突變的類型是缺失； 21 突變的類型是 L858R 和 L861X ； 18 突變的類型是 G719A/S ； 20 突變的類型是 D770_N771insNPG 和 T790M 。

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如圖所示，圖為 IPSS 研究設計。

針對 EGFR-TKI 基因突變做過很多著名的臨床觀察，其中包括 IPASS 研究。研究對象選的是Ⅲ B 或Ⅳ期的非小細胞肺癌患者。分成了兩個對照組，一組選擇的是吉非替尼，另外一組選擇的是卡鉑 + 紫杉醇。主要研究的是無進展生存 PFS ，以及客觀反映率 PRR 、總生存率 OS 、安全性及耐受性、疾病相關癥狀、生活治療 QOL ，還有一些探索性研究，包括 EGFR 基因突變、 EGFR 基因拷貝數(shù)目、 EGFR 蛋白表達。

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如圖所示，圖為 EGFR 突變陽性與陰性患者的緩解率。一共是四組對照，綠色柱狀圖代表使用吉非替尼，黃色柱狀圖代表使用化療。從四組數(shù)據(jù)可以看出，有 EGFR 基因突變的患者，無論使用吉非替尼還是化療，均比無 EGFR 基因突變患者的緩解率要高，其中使用吉非替尼的 EGFR 基因突變患者緩解率更高；無 EGFR 基因突變的患者，使用化療比使用吉非替尼緩解率要高。這個試驗，對臨床指導用藥有很大的意義。

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如圖所示，圖為 EGFR-TKI 治療 EGFR 活化突變患者的生存曲線。綠色代表使用吉非替尼，黃色代表使用化療，實線代表有突變，虛線代表無突變。可以看出， 突變者使用吉非替尼的生存率最高，使用化療對于突變者和無突變者的生存率相差不大。因此，在臨床上，如果還沒有檢測基因突變的情況下，選擇化療是相對安全的。

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如圖所示，圖為另外一項研究— OPTIMAL 。選擇的對象是未經化療的Ⅲ B 或Ⅳ期

EGFR 基因突變患者， EGFR 基因突變靶點在 19 或 21 點上。設計為兩組，一組使用特羅凱 150mg/d ，一組使用吉西他濱 + 卡鉑。

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如圖所示，圖為 OPTIMAL 研究的 PFS 結果。結果顯示，使用特羅凱的患者生存率在 13.7 個月，而使用吉西他濱 + 卡鉑化療的患者，生存率在 4.6 個月。

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如圖所示，圖為 OPTIMAL 針對 ITT 總體人群的生存率結果。結果顯示，使用特羅凱和使用化療藥物的 EGFR 基因突變患者的總生存率，相差不大。

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如圖所示，圖表為多項研究針對 EGFR-TKI 與化療組的 PFS 和 OS 的研究結果。結果顯示，近年來的研究， PFS 有顯著獲益，而 OS 無差異。究其原因，是因為 EGFR-TKI 組與化療組患者均使用了交叉治療。

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OS 沒有獲益的主要原因，是由于后續(xù)治療的交叉造成的影響。由于靶向治療副反應低， EGFR-TKI 組患者接受后續(xù)化療的比例偏低。由此說明，靶向治療相對化療的副反應要低很多。

2013 年 ASCO 發(fā)表了 OPTIMAL 研究的最終結果：兩組中位生存期無差異： 22.69 月 /28.85 月； 21 例單純化療患者，生存期 11.7 月； 33 例單純用厄洛替尼，生存期 20.67 月； 94 例化療加厄洛替尼，生存期 30.39 月。結論：對于 EGFR 突變的患者， TKI 很重要；能接受兩種治療的比單種治療的生存期更長。

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如圖所示，圖為 EGFR-TKI 獲得性耐藥機制。

T790M 突變（占 50-60% ）： EGFR 基因 20 號外顯子，即酪氨酸激酶活化域的 790 位蘇氨酸殘基被蛋氨酸取代 , 形成位阻效應，影響了 EGFR-TKI 預期靶點的結合。

c-MET 擴增： c-MET 基因擴增激活 ErbB3-p13k 信號途徑，使得腫瘤細胞可以繞過被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路，通過細胞膜上的 c-MET 受體磷酸化激酶啟動下游信號傳導通路，從而逃避 TKI 藥物的殺傷作用。

其他機制：腫瘤微環(huán)境改變，如上皮細胞 - 間質轉化 (EMT) 等； EGFR 旁路信號通路的激活。

盡管一代 EGFR-TKIs 明顯提高了緩解率和無進展生存期，但是對治療的耐藥也不可避免的出現(xiàn)。對于許多患者（ 49% ）而言，耐藥是由于 T790M 獲得性突變造成的。為了研究這種耐藥機制，研究人員研發(fā)了一些可以選擇性結合 T790M 的新一代 TKIs ，使 2 線治療的緩解率達到了將近 60% 。針對性藥物有： CO-1686 ， AZD9291 ， HM61713 。

2014 年 ASCO 年會上公布的一項正在進行中的Ⅰ / Ⅱ期試驗的結果顯示，針對 T790M 突變的藥物— CO1686 ，腦轉移的患者的總緩解率為 58% 。經過 12 個月的隨訪后，中位 PFS 尚未達到，存活率將近 78% 。試驗中不良反應很少，而且很輕微，最常見的是惡心和高血糖癥。 33% 的患者存在明顯的 1/2 級惡心， 53% 的患者出現(xiàn)了高血糖癥，其中 22% 的患者為 3 級。所有級別的腹瀉的發(fā)生率為 23% ，只有 4% 的患者出現(xiàn)了明顯的皮疹。

在一個大型的 I 期試驗中， 199 例 EGFR 突變的非小細胞肺癌患者使用 5 種不同劑量（范圍在 20 ～ 240mg ）的 AZD9291 進行治療?；颊叩哪挲g的中位數(shù)為 60 歲，亞洲人占 65% ，白種人占 32% 。穩(wěn)定性腦轉移的患者未從研究當中排除。確認 T790M 突變的患者有 89 人，總緩解率為 64% （ 95% CI ； 53% ～ 74% ），疾病控制率為 96% 。在進行分析時，持續(xù)緩解時間的中位數(shù)還未計算出來，最長的持續(xù)緩解時間大于 8 個月。最常見的不良反應主要有低級的腹瀉（ 30% ），皮疹（ 24% ）和惡心（ 17% ）。 16% 的患者出現(xiàn)了 3/4 級不良反應，其中 6 位患者需要減少劑量。據(jù)報道， 5 位患者出現(xiàn)了間質性肺病，其中大多數(shù)患者（ n=4 ）應用 AZD9291 的劑量是 160mg ，經治療后未出現(xiàn)死亡。

針對 ALK 基因突變的藥物—克唑替尼：約 150 名 ALK 陽性晚期 NSCLC 患者中，客觀緩解率為 60% ， PFS 為 9.7 個月，該藥物在 PFS 和緩解率方面優(yōu)于二線多西他賽或者培美曲塞。另外一種 ALK 抑制劑 ceritinib （ LDK378 ），在大多數(shù)晚期 ALK 陽性 NSCLC 患者中誘導了持續(xù)性的反應，包括那些對克唑替尼耐藥的病人。約 70% 病人對 ceritinib 有反應，在克唑替尼耐藥亞組人群中，總體緩解率達到 73% 。 ceritinib 可以穿過血腦屏障，有中樞神經系統(tǒng)疾病的患者也有反應。近期， ceritinib 獲得了 FDA 的批準。

針對 MET 基因突變的藥物—克唑替尼： 7% 的 NSCLC 患者存在 MET 基因擴增，是主要的致瘤驅動因子。主要存在于吸煙的患者中。 MET 通路的調節(jié)異常提示 NSCLC 預后差。 MET 和 EGFR 在 NSCLC 中經常是共同表達、共同激活的。對 EGFR-TKI 存在獲得性抵抗的肺癌中經常存在 MET 擴增。丹佛科羅拉多大學醫(yī)學院胸部腫瘤科主任 D. Ross Camidge 醫(yī)生指出， 2014 年 ASCO 他公布了克唑替尼在治療 MET 擴增的非小細胞肺癌患者的療效的原始 1 期試驗的首個結果。 MET 中度表達組中， 4 位患者病情穩(wěn)定， 1 位部分緩解，而 MET 高表達組中， 3 位部分緩解， 1 位完全緩解。 MET 低、中、高表達組中的目標部分緩解率分別為 0%, 17% 和 67% 。 MET 中度表達和高表達的患者中，這些緩解都是持久的。

針對 ROS1 重排的藥物—克唑替尼：僅 1-2% 的 NSCLC 存在 ROS1 基因重排。來自馬薩諸塞州人民醫(yī)院的 Shaw 教授 2014 年在 NEnglJMed 發(fā)表論述，共 50 例 ROS1 陽性的 NSCLC 患者，口服克唑替尼，總緩解率 72% 。療效持續(xù)時間 17.6 月，治療后 1 年生存率 85% 。主要不良反應是視覺障礙、腹瀉、惡心和水腫。

綜上所述，克唑替尼是一種口服的小分子絡氨酸激酶抑制劑，具有抗 ALK 、 ROS1 和 MET 原癌基因的活性。

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如圖所示，圖為肺癌聯(lián)盟大會上發(fā)布的一項新的觀察。此項觀察將觀察對象分為了三類：有驅動基因者、無驅動基因者、有驅動基因并使用靶向治療者。觀察結果顯示：有驅動基因而沒有使用靶向治療的生存率為 2.4 年，無驅動基因的生存率為 2.1 年，有驅動基因并使用靶向治療的生存率為 3.5 年。這是目前生存率最好的治療方案。