兒童病毒性感染疾病的規(guī)范診療-2兒童呼吸道感染抗病毒藥物的臨床應(yīng)用

兒童呼吸道感染是嚴(yán)重危害兒童健康的常見病，臨床門診數(shù)、住院數(shù)和住院病人死亡數(shù)都位居于第一。兒童肺炎導(dǎo)致死亡是 5 歲以下兒童死亡原因的第一位。我國兒童急性下呼吸道感染占兒科住院病人的 24.5%-65.2% ，占兒科門診的 39%-65.5% 。

一、兒童呼吸道感染的病原體

呼吸道感染包括上呼吸道感染和下呼吸道感染，常見的上呼吸道感染包括普通感冒、流感、鼻竇炎、扁桃體咽炎、喉炎，下呼吸道感染包括支氣管炎、肺炎以及毛細(xì)支氣管炎。如 ppt3 圖片所示，病毒是喉、氣管支氣管炎的主要病原體，普通感冒和毛細(xì)支氣管炎的病原中病毒更是占到了 90% 。所以病毒感染是兒童呼吸道感染的重要病原。其中上呼吸道感染最常見的病毒是鼻病毒，其次是冠狀病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒等；下呼吸道感染最常見的病毒性病原是呼吸道合胞病毒，其次是腺病毒、流感病毒、副流感病毒，另外，偏肺病毒在兒童下呼吸道感染中也是很重要的病原。

二、各類病毒的特點(diǎn)及臨床診斷

（一）各病毒及其引起的呼吸道感染的特點(diǎn)

1. 鼻病毒：鼻病毒屬于 RNA 病毒科，是單鏈正 RNA 病毒，鼻病毒有 114 個血清型，鼻病毒主要感染的部位在鼻黏膜，鼻病毒感染后主要出現(xiàn)鼻塞、打噴嚏、流涕、咳嗽、咽部疼痛和頭痛癥狀，體溫一般不高或者是略微升高。由于鼻病毒的血清型多，抗原容易飄移，所以感染后免疫力非常短暫。

2. 呼吸道合胞病毒：呼吸道合胞病毒屬于副黏病毒科，是負(fù)鏈 RNA 病毒，只有 2 個血清型，呼吸道合胞病毒最重要的感染部位是鼻咽部上皮細(xì)胞以至到整個呼吸道，感染以后主要是呼吸道局部的水腫，分泌物增多，并且可以引起超敏反應(yīng)，從而引起氣道的梗阻、狹窄，所以呼吸道合胞病毒是兒童毛細(xì)支氣管炎的主要原因。 感染后所誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生的免疫力不強(qiáng)，母體通過胎盤傳給胎兒的抗體維持時間很短。

（二）呼吸道感染的臨床診斷

由于呼吸道感染病毒的復(fù)雜性導(dǎo)致臨床診治的困難。 現(xiàn)在臨床用的診斷學(xué)方法還不是很多，病毒的分離與鑒定是最常見的診斷方法，也是病毒感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但是病毒分離的過程復(fù)雜、費(fèi)用高，耗時長?？焖俚牟《驹\斷目前發(fā)展很快，主要采用膠體金法和 多重逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng) (mRT-PCR) 檢測 方法，膠體金法可以在 20 分鐘內(nèi)得到結(jié)果，但是價格相對貴一些，主要用于流感病毒的檢測，敏感力不是很高， 對 A 型流感病毒檢測敏感性為 44.8 ％ ， B 型 5.0 ％； 而 PCR 的檢測方法對于流感病毒敏感性高， 對 A 型流感病毒的檢測敏感性為 44.8 ％， B 型 20.0 ％。

三、兒童呼吸道感染的抗病毒治療

（一）抗病毒的藥物治療

病毒性感染的檢測手段少，抗病毒治療的藥物也很少，由于各種病毒的免疫特性，只有少數(shù)的病毒可以得到疫苗的預(yù)防，比如流感病毒，但是鼻病毒、呼吸道合胞病毒沒有疫苗進(jìn)行預(yù)防。

1. 呼吸道合胞病毒：呼吸道合胞病毒可以用利巴韋林進(jìn)行治療，但是利巴韋林需要持續(xù)的霧化吸入，這種持續(xù)的霧化吸入對于健康護(hù)理者有潛在的毒性，所以利巴韋林的應(yīng)用值得廣泛的推廣；抗 RSV 病毒的免疫球蛋白注射是目前臨床上對一些重癥的病人可以應(yīng)用的，由于血制品的應(yīng)用管理及其應(yīng)用以后的作用，使免疫球蛋白注射受到一定的限制； RSV 的單克隆抗體治療僅僅用于早產(chǎn)兒的預(yù)防性治療，而不應(yīng)用于感染后治療；基因治療是目前發(fā)展的一個新的方向，其效果還有待于進(jìn)一步的研究論證。

2. 流感病毒：可以選擇 M2 蛋白通道阻滯劑，如金剛烷胺和金剛乙胺，也可選擇神經(jīng)氨酸酶的抑制劑，比如奧司他韋進(jìn)行治療。但是由于 M2 受體阻滯劑的耐藥的廣泛及其神經(jīng)作用的毒副作用，應(yīng)用受到一定的限制；神經(jīng)氨酸酶抑制劑比如奧司他韋是近年來應(yīng)用于流感病毒比較多的一個藥物，現(xiàn)在也發(fā)現(xiàn)有耐藥病例的出現(xiàn)，也有明顯的胃腸道反應(yīng)。

3. 副流感病毒： 病毒唑體外試驗(yàn)對 副流感病毒 有效，可以試用 但作用不強(qiáng)。

4. 腺病毒： 可選用利巴韋林、α干擾素、人血丙種球蛋白和聚肌胞等進(jìn)行治療。

5. 巨細(xì)胞病毒：可以用抗皰疹病毒類的藥物，比如更昔洛韋，由于更昔洛韋有明顯的骨髓毒性作用，它的應(yīng)用也受到一定的限制， 可試用西多福韋和阿德福韋。

6. 腸道病毒： 目前為止沒有特異的有針對性的抗病毒藥物，可以試用 干擾素、 IL-2 進(jìn)行治療。

中華兒科雜志兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南中指出，病毒性的肺炎目前有肯定療效的抗病毒藥物較少。病毒性的 CAP 主要是支持治療、對癥治療和加強(qiáng)護(hù)理的治療，而特異性的病因治療目前臨床還不多見。而美國的管理指南也告訴我們，特異性抗病毒藥物在臨床的應(yīng)用也有爭議，比如毛細(xì)支氣管炎在抗病毒藥物的適應(yīng)證，該指南指出利巴韋林不應(yīng)常規(guī)用于兒童毛細(xì)支氣管炎的治療。大量的臨床報道利巴韋林治療嬰幼兒和兒童支氣管炎的臨床效果一般，如 ppt11 圖片顯示的例舉了五個比較有重要意義的實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，其中四個實(shí)驗(yàn)都是沒有顯著差異。

（二）抗病毒藥物存在的缺陷

抗病毒藥物在目前臨床上應(yīng)用存在著很多缺陷，例如，很多抗病毒藥物存在細(xì)胞毒性，且其專一性較強(qiáng)，并存在耐藥性，同時有很明顯的不良反應(yīng)，有些抗病毒藥物的應(yīng)用的方法和用量比較復(fù)雜，以及其它條件都限制著抗病毒藥物的應(yīng)用。

1. 細(xì) 胞毒性： 病毒是依賴宿主細(xì)胞生存和復(fù)制的，因此當(dāng)藥物阻斷病毒復(fù)制的同時也阻斷了宿主細(xì)胞的正常代謝 ，所以它對正常的宿主細(xì)胞是有毒性的，可能有潛在的滯期或者有治腫瘤的作用。

2. 專一 性：每一種抗病毒藥物都有其獨(dú)特的專一性， 每一種病毒僅有一種核酸 RNA 或 DNA ，真正意義上的“廣譜抗病毒藥”并不存在。如 ppt14 圖 片所示， 神經(jīng)氨酸酶阻滯劑 扎那米韋、 奧司他韋，主要作用于流感病毒的神經(jīng)氨酸酶；而金剛烷胺、金剛乙胺作用于流感病毒的 M 2 受體的阻滯劑，也是僅僅適用于甲型流感病毒；而利巴韋林主要是 RNA 的阻滯劑，所以它主要在體外應(yīng)用于呼吸道合胞病毒、腺病毒的治療。

3. 耐藥性：病毒的耐藥性是廣泛存在的。 2003 年，在亞洲和美國發(fā)現(xiàn)金剛烷胺耐藥增加，甲型流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺耐藥總發(fā)生率為 25% ～ 35% ；奧司他韋在兒童出現(xiàn)自然耐藥，耐藥率為 4.1% ～ 6% ， 2007-2008 年，英國甲型流感 H1N1 病毒對奧司他韋的耐藥率 11% ，原因是神經(jīng)酰胺酶蛋白的氨基酸發(fā)生變異。

4. 不良反應(yīng)： 53% 兒童使用奧司他韋報告了副作用。最常見惡心 (29%) ，腹部疼痛 (20%) 和睡眠問題 (12%) ； M 2 蛋白通道阻滯劑主要不良反應(yīng)是刺激兒茶酚胺釋放，引起中樞神經(jīng)癥狀，如焦慮或抑郁、失眠、易激動、共濟(jì)失調(diào)等。

5. 用法用量復(fù)雜：抗病毒藥物的應(yīng)用也是非常復(fù)雜的，特別是有一些藥物需要長時間的霧化吸入才能起到作用，吸入次數(shù)多、每次吸入的時間長，所以對于健康護(hù)理者，會存在一些潛在的毒性。

（三）非特異性抗病毒治療

1. 免疫系統(tǒng)對抗病毒感染的重要作用。如 ppt20 圖片所示， 病毒感染以后，首先要通過第一道的防御，也就是先天性免疫，包括呑噬細(xì)胞、干擾素以及補(bǔ)體等物質(zhì)，可以對病毒有呑噬殺滅作用；逃避了先天性免疫的病毒，機(jī)體會產(chǎn)生一些適應(yīng)性免疫，即所謂的特異性免疫，包括體液免疫和細(xì)胞免疫。體液免疫是指 B 細(xì)胞分泌抗體結(jié)合抗原，通過調(diào)理作用增強(qiáng)吞噬能力，清除激活的抗原；細(xì)胞免疫是指 T 細(xì)胞可特異性識別和激活巨噬細(xì)胞或直接殺死被感染的細(xì)胞。

2. 兒童呼吸道免疫功能的特點(diǎn)。小兒呼吸道由于咳嗽反射及纖毛運(yùn)動功能差，難以有效清除吸入的塵埃和異物顆粒；肺泡吞噬細(xì)胞功能不足，嬰幼兒輔助性 T 細(xì)胞功能暫時性低下，分泌型 IgA 、 IgG ，尤其是 IgG 亞類含量低微；乳鐵蛋白、溶菌酶、干擾素及補(bǔ)體等的數(shù)量和活性不足。所以小兒的非特異性和特異性免疫功能較差，易患呼吸道感染。所以，小兒的非特異性抗病毒治療值得重視。可以通過 應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑如植物藥施保利通 ? 、干擾素和白介素 2 等，通過先天免疫反應(yīng)和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，非特異性地提高機(jī)體抗感染能力，對抗免疫缺陷性疾病（艾滋病）、感染和腫瘤。

3. 施保利通的作用機(jī)理及臨床療效評價。 ppt23-24 圖片顯示的是施保利通的有效成份和作用機(jī)制，一方面從紫錐菊根和側(cè)柏葉中提取出來的單寧類物質(zhì)可以直接抗病毒，單寧對多種細(xì)菌、真菌和微生物有明顯的抑制能力，在相同的抑制濃度下，不會影響人體 細(xì)胞 的生長發(fā)育。另一方面從側(cè)柏葉、贗靛根、紫錐菊根中提取出來的糖蛋白和多糖可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素，產(chǎn)生間接抗病毒的效果，同時這些糖蛋白和多糖還可以增強(qiáng)機(jī)體特異性和非特異性防御機(jī)制，從而增加機(jī)體免疫力，從而多靶點(diǎn)全面抵御病毒和細(xì)菌的侵?jǐn)_。

ppt25 圖片顯示的是施保利通治療感冒的一個臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)是由 15 家多中心隨機(jī)對照雙盲研究，入組了 259 例病人，施保利通組在治療第 5 日，有 55.3% 的病人已經(jīng)有癥狀上的改善，而對照組僅有 27.3% ，施保利通組與對照組相比，病程平均縮短約 2 天，癥狀改善患者百分?jǐn)?shù)平均高 30% ，由此可見，施保利通治療上呼吸道感染可在短時間內(nèi)，改善病人癥狀，縮短病程。 Ppt26 圖片顯示的試驗(yàn)結(jié)果表明，和對照組相比，施保利通服藥 3 天后，顯著地改善感冒或者疲勞、流涕、 咽喉痛等嚴(yán)重癥狀；在短時間內(nèi)控制感染的程度。

施保利通是一種安全性非常高的藥品，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)及多年臨床應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。在小鼠的動物實(shí)驗(yàn)中， LD50 高達(dá) 5000 毫克每公斤，仍沒有小鼠死亡。慢性毒性實(shí)驗(yàn)顯示長期服用不會導(dǎo)致任何可能的風(fēng)險，在德國最新更新的不良反應(yīng)報告中，不良反應(yīng)發(fā)生率不到十萬分之一。

四、總結(jié)

病毒是兒童急性呼吸道感染的主要病原體，而抗病毒的特異性治療由于受到各種的局限性，不能夠滿足目前臨床工作的需要，所以非特異性抗病毒治療值得我們重視，施保利通是抗病毒的植物性藥物，大量的臨床實(shí)踐和動物實(shí)驗(yàn)觀察告訴我們， 施保利通 的療效是可靠的，在兒童中的使用是安全的，完全可以應(yīng)用于治療兒童急性呼吸道感染。