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經(jīng)濟觀察報記者汪曉慧實習記者黃艾琪林瀟 早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現(xiàn)場核查時無據(jù)可依。經(jīng)歷多次現(xiàn)場檢查的人士與曾從事審評的人士都給了這樣的說法。2016年工藝自查核查前，藥品批文多達16萬件

在多位醫(yī)藥界人士回溯中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展時，關于藥品處方和工藝，存在這樣的普遍看法：在2015年，新一輪藥政系統(tǒng)大刀闊斧改革之前，尤其是2000年~2005年，藥品普遍存在注冊工藝與實際生產(chǎn)工藝不一致的現(xiàn)象，粗略估計遠超半數(shù)以上。

2016年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)文件《關于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作的公告（征求意見稿）》，拉開了新一輪的工藝核查風暴。文件中寫道：“近年來，食品藥品監(jiān)管部門在監(jiān)督檢查中發(fā)現(xiàn)仍有部分2007年前批準上市的品種未按照批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)、改變生產(chǎn)工藝不按規(guī)定研究和申報?！?/p>

2016年公告的工藝核查，是2015年藥政改革以來，核查風暴的第二彈。第一彈發(fā)生在2015年夏季，是關于臨床試驗數(shù)據(jù)的核查。

當年7月22日，原食藥總局發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》，要求企業(yè)自查臨床實驗數(shù)據(jù)的真實性、完整性。這次核查被稱為“7.22核查”。國家食品藥品監(jiān)督管理總局食品藥品審核查驗中心發(fā)布的《藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查階段性報告》（2015年7月~2017年6月）。報告顯示，截至2017年6月底，總局共發(fā)布7期公告，決定對2033個已申報生產(chǎn)或進口的待審藥品注冊申請開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)核查。其中，申請人主動撤回的注冊申請1316個，占64.7%；申請減免臨床試驗等不需要核查的注冊申請258個，占12.7%。在已核查的313個藥品注冊申請中，有38個注冊申請的臨床試驗數(shù)據(jù)涉嫌數(shù)據(jù)造假。

進入生產(chǎn)階段都碰到 “注冊工藝”沒法生產(chǎn)出合格藥品的情況。為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝

多位經(jīng)歷過核查的人士與曾從事審評的人士都向記者談到，盡管按照法規(guī)、文件，企業(yè)發(fā)生工藝變更都需要申請審批、備案，但實際主動提出變更申請備案的并不多。

2000年代，中國藥品研發(fā)經(jīng)歷一輪大躍進。一位親歷了這二十年醫(yī)藥發(fā)展歷程的從業(yè)者向記者回憶了這樣的往事。2000年之前，研究所與藥企醫(yī)藥研發(fā)的工作相對扎實，2000年開始浮躁風刮起。一個十多人的研究所，一年可以完成幾十個新藥臨床前的資料。這些資料內(nèi)容包括藥學研究、處方工藝等，簡而言之要完成藥品成品在實驗室的制備，并完整記錄相關參數(shù)數(shù)據(jù)。2002年，中國有6000多家藥企。

快速研發(fā)過程中，許多需要長期觀察的數(shù)據(jù)被壓縮在很短的時間內(nèi)，突出表現(xiàn)在藥品穩(wěn)定性研究的加速試驗和長期穩(wěn)定性研究中。按照指導原則的要求，加速試驗和長期穩(wěn)定性分別需要提供 1/2/3和 6個月、3/6/9/12/18和24個月的數(shù)據(jù),很多研究所在一兩周內(nèi)就完成相關試驗。

這樣的藥品研究資料創(chuàng)造了數(shù)量眾多的“藥品”，其中很大的部分是企業(yè)委托研究機構完成申報資料，由藥企提出注冊申請，或者研究機構拿到臨床試驗批件后，轉讓出售給藥企。

一家成立于1998年的公司，在2005年的報道中被寫道，這家公司成立6年左右時間完成近300個國家級新藥的臨床前研究，平均每年50個左右。

2016年，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）全年接收來自全國藥企的新注冊申請總數(shù)3779件，較2015年下降了54%。

當時中國對于新藥的定義為“未在中國上市銷售的藥品”，而國際的新藥定義是指此前未被研發(fā)發(fā)現(xiàn)的藥品。在醫(yī)藥行業(yè)數(shù)據(jù)服務平臺醫(yī)藥魔方的統(tǒng)計中，這家企業(yè)位列轉讓榜首。醫(yī)藥魔方曾統(tǒng)計過2000年-2013年的藥品臨床批件轉讓數(shù)據(jù)，不完全數(shù)據(jù)統(tǒng)計顯示，2005年藥品臨床批件的轉讓達到頂峰，為350件左右。2000年到2014年，化學藥品臨床批件的轉讓總數(shù)超過1000件。

上述受訪者講述道，2000年左右，一個4、5類新藥臨床前藥品注冊相關資料的轉讓價格平均在50萬元左右，到2005年左右僅值6萬元上下，甚至1萬多元也可以買到。

這些造出來的數(shù)據(jù)變成藥品申請潮水般涌向藥監(jiān)部門，導致了此后十多年申請文件積壓。2015年，排隊等待審評的注冊數(shù)積壓達到頂峰，超過20000件。國家藥監(jiān)局審評人手不足問題突出，如今，國家藥審中心的審評人員才超過600人。

這些積壓導致了審批堰塞湖的出現(xiàn)。2015年之前，藥品相關申請在進入審評審批環(huán)節(jié)前甚至要排隊數(shù)年，包括工藝變更的相關申請。

至于企業(yè)違規(guī)變更工藝，不履行申請的原因，在業(yè)界人士分析中包括：重大變更需要進行驗證，甚至臨床試驗驗證，企業(yè)不愿意付出時間成本與金錢成本。此外，所有變更申請審評審批排隊時間長。

對于工藝的變更，也多位受訪者都認為，除了極少數(shù)惡意變更，比如有藥企以廉價劣質(zhì)輔料替代高價輔料，最終生產(chǎn)的藥品致人死亡這樣的變更外，大多數(shù)企業(yè)實際生產(chǎn)工藝盡管與注冊工藝不一致，但變更之后的生產(chǎn)工藝往往都是向著提升藥品質(zhì)量，提高產(chǎn)量、降低成本等方向。

還有一種情況是，2000年批文躍進中，很多企業(yè)拿著買來的資料完成藥品注冊后，進入生產(chǎn)階段都碰到“注冊工藝”沒法生產(chǎn)出合格藥品的情況。為了能生產(chǎn)出合格藥品，藥企開始探索生產(chǎn)工藝，這意味工藝的變更。另外，為了工藝的保密，藥企會作出虛假工藝陳述、或者故意提交不完整的、參數(shù)模糊的注冊工藝。

此外，在幾輪藥典的更新中，出現(xiàn)藥典的工藝要求高于企業(yè)最早的注冊工藝情況。達到藥典要求意味著生產(chǎn)工藝也會改變……藥典是國家記載藥品標準、規(guī)格的法典。

一家頗具規(guī)模藥企的藥品國際注冊負責人士告訴記者，注冊工藝與生產(chǎn)工藝不一致的情況，在以前是有的，因為早些年，國內(nèi)注冊申報材料里面關于產(chǎn)品生產(chǎn)工藝描述及工藝流程圖等部分，要求非常簡單，甚至有些工藝步驟都不體現(xiàn)，所以根據(jù)申報工藝不知道怎么具體操做，可以說是做不出來的?！傲硗饩褪怯行┊a(chǎn)品工藝是很有難度的，出于技術保密原因，可能申報材料上的工藝跟實際生產(chǎn)工藝有些差異。按照申報工藝是生產(chǎn)不出來產(chǎn)品的，這種情況主要是一些工廠的特殊品種。”“實際生產(chǎn)和注冊工藝有偏差是大概率事件。因為過程的復雜性，和周期、人的因素，偏差影響有大有小。小的自行處理即可，大的必須申報?！币晃会t(yī)藥界人士回顧注冊工藝與實際生產(chǎn)工藝不一致的往事時稱，“很多時候是文字的問題或工藝研究不到位?！薄盁o論何種情況，記錄必須真實、完整。這是關鍵?！?/p>

早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現(xiàn)場核查時無據(jù)可依

過去20年間，中國藥品監(jiān)管機構對于藥品實際生產(chǎn)工藝進行了幾輪核查。

2005年，藥品注冊相關的核查第一次迎來“嚴格”的核查，盡管沒有明文規(guī)定，但電腦記錄的日志成為必查的項目。這在2015年“7.22”數(shù)據(jù)大核查開始變得更明確。上述人士還回憶道，很長一段時間內(nèi)，藥品的檢查是靜態(tài)檢查。即檢查人員檢查藥企的生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)，對產(chǎn)品抽樣檢測。

一位經(jīng)歷多次現(xiàn)場檢查的人士講述了2005年之前的檢查情況。檢查的主要內(nèi)容是藥品生產(chǎn)中藥企記錄的原始數(shù)據(jù)，同時核查每部分數(shù)據(jù)獲得的時間。然而，在2005年開始核查電腦及日志文件之前，所謂的記錄造假方式就是更改電腦時間。

2006年8月，新華網(wǎng)報道引述時任國家藥監(jiān)官員的話稱，近年來國內(nèi)藥品研制不規(guī)范甚至研制造假、資料造假等行為較突出，已經(jīng)給國家藥品安全帶來隱患。該報道稱，當年上半年，國家食品藥品監(jiān)督管理局組織專項核查組對14家企業(yè)、131個品種進行了實地核查，發(fā)現(xiàn)并嚴肅查處了部分企業(yè)的造假行為。此外，國家食品藥品監(jiān)督管理局在對已經(jīng)受理但尚未批準的注冊申請進行重新復查中，申請人共撤回申請資料2320份。

2007年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理局部署開展了注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，各省局對企業(yè)申報登記的生產(chǎn)工藝等相關資料進行了審查?？偩衷?016年工藝核對公告文件中這樣評價各省局的工作，“初步建立了注射劑生產(chǎn)工藝等資料檔案?！?/p>

2007年10月修訂實施的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定批準藥品上市前應進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，保障了技術審評部門核定的生產(chǎn)工藝的可行性?！八幤纷赃^程中，藥品監(jiān)督管理部門應當對非臨床研究、臨床試驗進行現(xiàn)場核查、有因核查，以及批準上市前的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，以確認申報資料的真實性、準確性和完整性。”辦法中要求。

2009 年11月，原食藥總局發(fā)布《關于加強基本藥物生產(chǎn)及質(zhì)量監(jiān)管工作的意見》文，要求對所生產(chǎn)的基本藥物的生產(chǎn)工藝和處方開展自查。要求各省藥監(jiān)局組織開展轄區(qū)內(nèi)基本藥物生產(chǎn)工藝和處方核查，建立核查工作檔案?；舅幬锷a(chǎn)工藝及處方如有變更，企業(yè)必須按照國家局相關規(guī)定辦理補充申請注冊或備案手續(xù)。核查結果不符合要求的，企業(yè)不得組織生產(chǎn)。還要求各省局組織對轄區(qū)內(nèi)基本藥物生產(chǎn)企業(yè)開展的監(jiān)督檢查次數(shù)每年不應少于兩次。

工藝核查在實際操作中難度并不低。首當其沖的是，早年間的很多藥品注冊申報中提交的注冊工藝的完整性，以及真實性存在瑕疵，甚至有些資料缺失，這使得現(xiàn)場核查時無據(jù)可依。上述經(jīng)歷多次現(xiàn)場檢查的人士與曾從事審評的人士都給了這樣的說法，此類說法在2016年工藝核查相關解讀與報道中并不鮮見。有數(shù)據(jù)顯示，2016年工藝自查核查前，藥品注冊批文多達16萬件。

動態(tài)核查，即對藥品生產(chǎn)全過程現(xiàn)場核查，從核查批次中抽樣檢測藥品質(zhì)量。隨著動態(tài)檢查的深入，2007年后“批準上市的絕大多數(shù)藥品的實際生產(chǎn)工藝與批準的生產(chǎn)工藝是一致的。”2016年藥監(jiān)部門對于開展藥品生產(chǎn)工藝核對工作公告中寫道。

記者在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局檢索“工藝核對”，未發(fā)現(xiàn)2016年8月之后的相關文件與公告。幾乎在工藝核查同期，仿制藥開展一致性評價其中包括了生產(chǎn)工藝。截至2018年7月26日，有57個品種通過一致性評價

考慮種種實際情況，2016年的工藝核查公告作出分類處理：實際生產(chǎn)工藝與批準生產(chǎn)工藝一致、能夠保證藥品質(zhì)量的，藥品生產(chǎn)企業(yè)應將自查情況報告與藥品生產(chǎn)工藝等資料一并歸檔，作為監(jiān)管部門開展日常監(jiān)管、現(xiàn)場核查的備查資料。

根據(jù)前述公告，發(fā)生工藝變更的根據(jù)“變更是否影響藥品質(zhì)量”分情況處理：經(jīng)研究驗證，生產(chǎn)工藝變化對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響的，企業(yè)應立即停產(chǎn)；生產(chǎn)工藝變化對質(zhì)量不產(chǎn)生影響的，可以繼續(xù)生產(chǎn)，但要補充申請。發(fā)生過影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，但生產(chǎn)企業(yè)能夠確保產(chǎn)品安全有效的，符合相關情形的，可以暫不停產(chǎn)，但需要按要求提出相關補充申請。

前述相關情形指：相關品種在《藥品注冊管理辦法》2007年修訂實施前已經(jīng)發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，此后一直正常生產(chǎn)，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定且未發(fā)現(xiàn)安全性和有效性問題的；相關品種發(fā)生影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝變更，變更后的生產(chǎn)工藝屬于技術進步或創(chuàng)新的。

同時，該文件規(guī)定，2016年11月1日起，（原）國家食藥總局在飛行檢查中一旦發(fā)現(xiàn)“實際生產(chǎn)工藝與批準的生產(chǎn)工藝不一致的”，“按假藥論處”。

按照目前國家藥監(jiān)局的機構設置，總局直屬的食品藥品審核查驗中心負責相關核查檢查工作；總局直屬藥品審評中心負責相關技術審評工作。直屬食品藥品檢定研究院負責檢驗工作。一般流程是，相關部門聯(lián)動。查驗中心現(xiàn)場核查的時候抽樣，交給檢驗機構，隨后相關檢驗核查數(shù)據(jù)交由藥審中心提出技術審評意見，由藥品注冊司完成審批。

記者在原國家食品藥品監(jiān)督管理總局檢索“工藝核對”，未發(fā)現(xiàn)2016年8月之后的相關文件與公告。

幾乎在工藝核查同期，2016年3月，國務院辦公廳發(fā)文《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（下簡稱“《意見》”），開啟了仿制藥一致性評價。仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。

中國仿制藥占市場比重超過90%?！兑庖姟芬蠡瘜W藥品新注冊分類實施前（即2016年3月4日前）批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價，其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種，應在2021年底前完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。

仿制藥一致性評價中包括了“處方工藝”相關要求，因而通過一致性評價的藥品，就意味著完成了注冊工藝與生產(chǎn)工藝的一致工作。截至2018年7月26日，有57個品種通過一致性評價。

此外，關于藥品注冊中的“工藝”，2017年10月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局下發(fā)征求《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》意見，在申報資料要求中寫道，“生產(chǎn)工藝表述的詳略程度應能使本專業(yè)的技術人員根據(jù)申報的生產(chǎn)工藝可以完整地重復生產(chǎn)過程，并制得符合標準的產(chǎn)品?！?/p>

事實上，上述“按照注冊工藝能生產(chǎn)出合格藥品”的要求早在2010年要求藥品注冊按照通用技術文件（CTD，Common Technical Document）格式申報資料撰寫要求已提出。

近期，有報道援引這樣的說法：“按照注冊工藝根本生產(chǎn)不出合格藥品”。對此，記者采訪藥企人士，“可以生產(chǎn)出合格產(chǎn)品?！鼻笆鲱H具規(guī)模的藥企制藥業(yè)務管理人員告訴記者，“說做不出來是對整個制藥研發(fā)生產(chǎn)流程是不甚了解的?！痹摴芾碚哒f，藥品研究過程需要對關鍵工藝參數(shù)進行詳細的研究，給出的參數(shù)標準不能是個數(shù)據(jù)點，而應該是一個經(jīng)過驗證確認后的范圍?！吧陥笞怨に囀欠浅烂C的，為了一個字都要忙半年的?！痹撊耸空f?！白怨に嚭鸵痪€生產(chǎn)記錄以及操作記錄有一個‘翻譯’的過程，但是‘翻譯’的過程要有大量的數(shù)據(jù)支持，需要生產(chǎn)企業(yè)有完整的管理體系進行控制及管理?！?/p>

這家企業(yè)的藥品國際注冊負責人士說：“近些年申報的新產(chǎn)品，處方工藝一定是和申報資料上一致的，不然就是很嚴重的問題啦?！?/p>

在2016年8月的藥監(jiān)部門的核查意見稿第一條明確“生產(chǎn)企業(yè)承擔藥品質(zhì)量安全的主體責任，必須嚴格按照食品藥品監(jiān)管部門批準的生產(chǎn)工藝組織生產(chǎn)?！笔聦嵣?，注冊工藝與生產(chǎn)工藝一致性的要求，在2002年開始的多個版本的藥品注冊管理法中都明確作出要求。1984年，中國頒布第一部《藥品管理法》，第二章第六條是：“藥品必須按照工藝規(guī)程進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確。”2001年頒布的《藥品管理法》第十條明確了“除中藥飲片的炮制外，藥品必須按照國家藥品標準和國務院藥品監(jiān)督管理部門批準的生產(chǎn)工藝進行生產(chǎn)，生產(chǎn)記錄必須完整準確。藥品生產(chǎn)企業(yè)改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝的，必須報原批準部門審核批準?！卑凑?998年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）》，產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件主要有：生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標準操作規(guī)程，以及批生產(chǎn)記錄。GMP是國際通用的質(zhì)量管理規(guī)范，中國于1980年代引入，1998年頒布第一版。2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》，第二十九條規(guī)定：申請人獲得藥品批準文號后，應當按照國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)。藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)批準的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準對申請人的生產(chǎn)情況進行監(jiān)督檢查。其中對核查的要求是，國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心應當對樣品批量生產(chǎn)過程等進行現(xiàn)場檢查，確認核定的生產(chǎn)工藝的可行性，同時抽取1批樣品（生物制品抽取3批樣品），送進行該藥品標準復核的藥品檢驗所檢驗，并將生產(chǎn)現(xiàn)場檢查報告送交國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心。這樣的要求在此后的相關文件修訂中，基于此進行提高要求或保留。2002年頒布的《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，對于修改藥品注冊標準、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝等的補充申請，由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門提出審核意見后，報送國家食品藥品監(jiān)督管理局審批，同時通知申請人。這樣的要求此后沿用。

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藥品生產(chǎn)工藝的“造假”往事!