藥品不良反應(yīng)及監(jiān)測-3藥品不良反應(yīng)證據(jù)的臨床應(yīng)用

藥品不良反應(yīng)證據(jù)的臨床應(yīng)用

山東省千佛山醫(yī)院 楊蕊

一、概述

合理用藥的內(nèi)容包括安全、有效、經(jīng)濟(jì)，其中安全性是藥品臨床應(yīng)用中應(yīng)首先考慮的因素。為了向患者提供安全的藥物治療方案，醫(yī)務(wù)工作者需要嚴(yán)格評價(jià)藥品可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，并借助現(xiàn)有的研究資料，結(jié)合自己的臨床技能，評判藥品用于患者是否安全。

藥品不良反應(yīng)（ adverse drug reaction, ADR ）是正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理功能時出現(xiàn)的有害和不希望發(fā)生的反應(yīng)。對于藥品不良反應(yīng)，醫(yī)務(wù)工作者通常關(guān)注于 ：① 藥品是否導(dǎo)致相關(guān)不良反應(yīng)；②藥品不良反應(yīng)發(fā)生率有多高；③藥品不良反應(yīng)后果有多嚴(yán)重。一般來說，多數(shù)藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率通常較低，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。越是嚴(yán)重的不良反應(yīng)在患者應(yīng)用中的發(fā)生概率越低，而輕微不良反應(yīng)的發(fā)生率則相對較高。

下面將解決如下問題： ①藥品不良反應(yīng)的研究證據(jù)有哪些？ ②應(yīng)該選用哪些證據(jù)評價(jià)藥品不良反應(yīng)？③如何獲得這些藥品不良反應(yīng)證據(jù)？④如何對這些藥品不良反應(yīng)證據(jù)進(jìn)行評價(jià)？⑤如何將這些證據(jù)應(yīng)用到個體患者身上？

二、 藥品不良反應(yīng)的證據(jù)類型

評價(jià)藥品不良反應(yīng)的研究證據(jù)種類眾多，通?？煞譃樵囼?yàn)性研究、觀察性研究以及對所有相關(guān)證據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)全面合成的系統(tǒng)評價(jià)。

（一） 試驗(yàn)性研究

1. 隨機(jī)對照研究（ randomized controlled trial ， RCT ）

隨機(jī)對照研究要求按照隨機(jī)分配的原則，將合格的研究對象隨機(jī)分配至試驗(yàn)組或?qū)φ战M，向各組施加相應(yīng)的處理（治療措施和安慰劑或不給予任何措施），觀察一定時期后，比較試驗(yàn)組與對照組結(jié)果的差異，做出結(jié)論。隨機(jī)對照研究是主要的試驗(yàn)性研究證據(jù)，不良反應(yīng)在隨機(jī)對照研究中一般作為次要目的進(jìn)行研究。

隨機(jī)對照研究用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢：

通過隨機(jī)盡量避免了混雜因素的影響，更可能得到真實(shí)的結(jié)果。

不足：

①外部真實(shí)性受限，隨機(jī)對照研究中研究對象挑選通常比較嚴(yán)格，具有良好的同質(zhì)性，和實(shí)際人群可能有差異，因此會導(dǎo)致其研究結(jié)果的代表性和外推到一般人群時受到一定的限制；

②不適用于藥品不良反應(yīng)發(fā)生概率較低時的評價(jià)，因隨機(jī)對照研究樣本量通常有限，當(dāng)用于評價(jià)低發(fā)生概率藥品不良反應(yīng)時，其分析效能較低。如注射用哌拉西林鈉 / 他唑巴坦鈉用于抗感染時所致的低鉀血癥，發(fā)生概率＜ 0.01% ，在隨機(jī)對照研究研究中不易觀察到；

③不適用于某些遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的評價(jià)，因隨機(jī)對照研究觀察時間較短，難以評價(jià)藥品的遠(yuǎn)期安全性。如母親使用雌激素與子代陰道癌關(guān)系的研究；

④單個隨機(jī)對照研究僅在極少情況下（很大樣本量和很長觀察時間）可能作為評價(jià)低發(fā)生率不良反應(yīng)的主要依據(jù)，但這對絕大多數(shù)藥品來說可行性低，且受到倫理學(xué)的限制。

綜上所述，單個隨機(jī)對照研究多數(shù)情況下僅僅作為不良反應(yīng)評價(jià)的輔助證據(jù)。

2. 非隨機(jī)對照研究（ non-randomized controlled trial ， NRCT ）

非隨機(jī)對照研究是根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇合格的、愿意參加的研究對象，非隨機(jī)的將研究對象分為試驗(yàn)組與對照組，施予不用的措施，然后觀察比較他們的結(jié)局。

非隨機(jī)對照研究用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)的不足：

非隨機(jī)對照研究除了具有 RCT 的局限，還會因?yàn)槲磳?shí)施隨機(jī)，進(jìn)一步增加混雜因素的影響。通過分析（如標(biāo)準(zhǔn)化分析）有可能減少已知混雜因素的影響，但無法調(diào)整未知混雜因素。

（二）觀察性研究

觀察性研究多數(shù)情況下是評價(jià)藥品不良反應(yīng)最主要和最可行的研究方法，尤其對長期、發(fā)生率較低的不良反應(yīng)，還可為評價(jià)實(shí)際情況下藥品的不良反應(yīng)提供證據(jù)。

1. 隊(duì)列研究（ cohort study ）

隊(duì)列研究是用來檢驗(yàn)病因假設(shè)的一種重要的流行病學(xué)方法，可更直接的檢驗(yàn)病因假設(shè)。當(dāng)用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)時，“隊(duì)列”泛指共同暴露于某一藥品因素的一組人群。

特點(diǎn) ：①群組劃分依據(jù)：根據(jù)暴露因素（如可疑致病因素）的有無，來確定群組劃分；②既有前瞻性隊(duì)列研究，也有歷史性隊(duì)列研究；③從因查果：即由因到果的研究方向，在研究開始時有“因”存在，并無“果”發(fā)生，在“因”的作用下，直接觀察“果”的發(fā)生。

（ 1 ）前瞻性隊(duì)列研究

從一個人群樣本中選擇和確定兩個群組，一個群組暴露于某一可疑的致病因素（如口服避孕藥、磺胺類藥物等）或者具有某種特征，這些特征被懷疑與所研究疾病的發(fā)生有關(guān)，這一群組稱為暴露群組；另一個群組則不暴露于該可疑因素或不具有該特征，稱為非暴露群組或?qū)φ杖航M。兩個群組除暴露因素有差別外，其他方面的條件應(yīng)基本相同。將這兩個群組的所有研究對象都被同樣地追蹤一個時期，觀察并記錄在這個期間內(nèi)研究疾病的發(fā)生或死亡情況（即觀察結(jié)局， outcome ），然后分別計(jì)算兩個群組在觀察期間該疾病的發(fā)病率或死亡率并進(jìn)行比較，如果兩組的發(fā)病率或死亡率確有差別，則可以認(rèn)為該因素（或特征）與疾病之間存在著聯(lián)系。

前瞻性隊(duì)列研究用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

是評價(jià)藥品長期不良反應(yīng)較好的研究證據(jù)，因其可完整、準(zhǔn)確、全面的收集患者基線、干預(yù)措施使用和隨訪信息，為評價(jià)藥品的長期不良反應(yīng)提供了可能。尤其是大樣本前瞻性隊(duì)列研究可為評價(jià)發(fā)生率較低的長期不良反應(yīng)提供重要證據(jù)。

不足 ：

因其不能像 RCT 那樣隨機(jī)分配干預(yù)措施的使用，也無法對醫(yī)療提供者和患者實(shí)施盲法，導(dǎo)致混雜產(chǎn)生，影響結(jié)果的真實(shí)性。

（ 2 ）歷史性隊(duì)列研究

歷史性隊(duì)列研究是根據(jù)歷史記載的有關(guān)暴露情況來劃分暴露組和非暴露組，把觀察的起點(diǎn)放到過去某一時段，然后調(diào)查分析從過去某一時段到現(xiàn)在兩個群組研究疾病的發(fā)病率和死亡率，并進(jìn)行比較。

歷史性隊(duì)列研究用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

能快速、高效獲取患者數(shù)據(jù)，分析不良反應(yīng)，使快速得出結(jié)果成為可能，也可為分析低發(fā)生率的長期不良反應(yīng)提供重要證據(jù)。

不足 ：

通常因數(shù)據(jù)不完整、發(fā)生的事件無法確認(rèn)、混雜因素收集和處理困難，影響研究結(jié)果的真實(shí)性。

2. 病例 - 對照研究（ case-control study ）

病例對照研究是以已確診患有某疾病的一組病人作為病例組，以不患有該病但具有可并行的另一組個體作為對照組。通過調(diào)查回顧兩組過去的各種可能的危險(xiǎn)因素的暴露史，測量并比較病例組與對照組各因素的暴露史比例差異，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，判斷研究因素與疾病間是否存在聯(lián)系及聯(lián)系程度。在評價(jià)各種偏倚對研究結(jié)果的影響之后，再借助流行病學(xué)的專業(yè)知識，結(jié)合其他的研究方法所得出的結(jié)果，推斷出諸暴露因素中的某一個或多個是疾病的危險(xiǎn)因素或不是疾病的危險(xiǎn)因素。

特點(diǎn) ：①群組劃分依據(jù)：根據(jù)所患疾病的有無，來確定群組劃分；②均為回顧性研究：從病例對照研究獲得有關(guān)因素的方向來看是回顧性的，有關(guān)危險(xiǎn)因素的資料是通過回顧調(diào)查得到的；③從果查因：從因果關(guān)系的事件順序來看是從果查因的研究方法。

病例 - 對照研究用于評價(jià)藥品不良反應(yīng)的優(yōu)勢與不足：

優(yōu)勢 ：

研究時間短，節(jié)省研究資源，可較易同時探索多種暴露因素和不良反應(yīng)結(jié)局間可能的關(guān)系，是評價(jià)不良反應(yīng)的重要證據(jù)，尤其對評價(jià)罕見或潛伏期很長的不良反應(yīng)優(yōu)勢明顯。

不足 ：

①對人群中使用率很低的藥物可能不適用；②“對照”（未發(fā)生不良反應(yīng)人群）選擇的不合理可能導(dǎo)致更多混雜因素；③分析和數(shù)據(jù)處理相對復(fù)雜，對混雜因素的調(diào)整有限；④在獲取藥物使用量、使用時間等既往信息時，如受試人群無法準(zhǔn)確回憶，可能導(dǎo)致評價(jià)結(jié)果偏倚。

3. 其他觀察性研究

其他可用于藥品不良反應(yīng)評價(jià)的觀察性研究包括橫斷面研究（ cross-sectional study ）、病例系列（ case series ）和病例報(bào)告（ case report ）。

優(yōu)勢：

可為發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)、建立研究假設(shè)提供線索，尤其對極嚴(yán)重、罕見的不良反應(yīng)，病例系列和病例報(bào)告也可提供有價(jià)值的證據(jù)，如沙利度胺（反應(yīng)停）導(dǎo)致新生兒海豹肢畸形。

不足：

病例系列和病例報(bào)告缺乏對照，多為回顧性研究，因此在結(jié)果測量與評價(jià)中不能控制偏倚和混雜因素對結(jié)果的影響。通常不會將該類研究作為評價(jià)藥品不良反應(yīng)的主要證據(jù)，只提供有價(jià)值的線索。

（三）針對藥品不良反應(yīng)的系統(tǒng)評價(jià)

系統(tǒng)評價(jià)為全面獲取、嚴(yán)格評價(jià)藥品不良反應(yīng)提供了手段，是評價(jià)不良反應(yīng)最全面的研究。由于藥品不良反應(yīng)的特殊性決定其系統(tǒng)評價(jià)不僅納入 RCT ，還要納入隊(duì)列研究、病例 - 對照研究等觀察性研究。但系統(tǒng)評價(jià)結(jié)果受納入原始研究質(zhì)量的影響，若納入研究質(zhì)量差，但制作規(guī)范的系統(tǒng)評價(jià)仍是高質(zhì)量證據(jù)，只是證據(jù)強(qiáng)度較低。

三、藥品不良反應(yīng)證據(jù)的選擇

影響不良反應(yīng)證據(jù)選擇的主要因素包括藥品不良反應(yīng)發(fā)生率、在臨床應(yīng)用和研究中的成熟度、證據(jù)的真實(shí)性、結(jié)果精密程度等。

不良反應(yīng)發(fā)生率的高低會影響不同研究設(shè)計(jì)證據(jù)的適用性：①若不良反應(yīng)發(fā)生率較高，則 RCT 、隊(duì)列研究均可觀察到該不良反應(yīng)；②若不良反應(yīng)發(fā)生率較低（如＜ 5% ），建議選擇隊(duì)列研究觀察， RCT 因樣本量小、觀察時間短，難以有效觀察到相關(guān)藥品不良反應(yīng)；若不良反應(yīng)發(fā)生概率為罕見（如＜ 0.1% ），則建議選擇病例 - 對照研究。

另外， RCT 中不良反應(yīng)一般是次要觀察指標(biāo)，同時受到 RCT 樣本量和觀察時間的限制，單個 RCT 很難成為評價(jià)藥品不良反應(yīng)的證據(jù)。但是 RCT 在下述情況中可作為重要的藥品不良反應(yīng)評價(jià)證據(jù)：以藥品不良反應(yīng)作為主要評價(jià)指標(biāo)，且樣本量大、觀察時間足夠長。

四、藥品不良反應(yīng)證據(jù)的獲取

1. 數(shù)據(jù)庫的選擇

循證知識庫：首選 UptoDate

非 Summaries 類數(shù)據(jù)庫：①外文： Pubmed 、 Embase 、 Cochrane 圖書館等，②中文：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫等。

2. 關(guān)鍵詞的確定

根據(jù)提出的臨床問題，采用 PICO 原則分解該臨床問題。

PICO 原則：

P ： Participants/Patients 瞄準(zhǔn)的人群是什么？

I ： Intervention 干預(yù)是什么？

C ： Comparison 對照是什么

O ： Outcome 最主要的結(jié)局是什么？

五、藥品不良反應(yīng)證據(jù)的評價(jià)

對上述檢出的藥品不良反應(yīng)證據(jù)在使用前應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的評價(jià)，包括：

1. 真實(shí)性評價(jià)

通常是指研究是否準(zhǔn)確評價(jià)了藥品可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)，即研究的估計(jì)值是否與真實(shí)值一致。雖然隊(duì)列研究和病例 - 對照研究設(shè)計(jì)是評價(jià)不良反應(yīng)的主要依據(jù)，但這些觀察性研究存在一定的局限性，可能導(dǎo)致研究結(jié)果與真實(shí)值不一致，因此，首先需對藥品不良反應(yīng)證據(jù)的真實(shí)性進(jìn)行評價(jià)。

（ 1 ）隊(duì)列研究

隊(duì)列研究主要考慮除關(guān)注的暴露因素（藥品）不同外，暴露組和非暴露組應(yīng)具有相似的預(yù)后因素、相同的結(jié)局測量方法、足夠長的隨訪時間。

1 ）暴露組和非暴露組患者是否具有與結(jié)局相關(guān)的相似已知預(yù)后因素（或經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)調(diào)整使這些預(yù)后因素在兩組間分布均衡）

研究者應(yīng)記錄暴露組和非暴露組患者的基線特征，判斷其可比性或使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法調(diào)整差異使其在組間均衡分布。通常組間預(yù)后是不一致的，需要通過配對或調(diào)整的方式解決預(yù)后差異問題。對前瞻性隊(duì)列研究，研究者需注意嚴(yán)格測量預(yù)后信息；對回顧性隊(duì)列研究，則只能利用已有信息，但問題在于以往信息是否包含了研究者所需的全部內(nèi)容。

2 ）暴露的狀態(tài)是否確認(rèn)

隊(duì)列研究在確認(rèn)暴露狀態(tài)時可能出現(xiàn)信息偏倚，使得獲取的資料存在系統(tǒng)誤差。其產(chǎn)生原因主要是診斷或結(jié)果判斷不明確、既往資料不準(zhǔn)確或遺漏以及對各組的暴露測量方法不一致等，以致信息獲得錯誤影響結(jié)果的真實(shí)性。

3 ）暴露組與非暴露組的結(jié)局測量方法是否一致

若隊(duì)列研究中暴露組和非暴露組結(jié)局測量方法一致，則該研究結(jié)果更可信。

4 ）隨訪是否完整

理想的研究狀態(tài)是所有研究對象均完成隨訪，但實(shí)際情況無法達(dá)到，有的失訪對象在某些重要研究特征上與隨訪到的對象有較大差別，這將影響研究結(jié)果的真實(shí)性。尤其當(dāng)暴露組和非暴露組隨訪的完整情況有差異時，會進(jìn)一步影響結(jié)果的真實(shí)性。

（ 2 ）病例 - 對照研究

對病例 - 對照研究主要考慮病例組和對照組在過去是否具有相同的暴露風(fēng)險(xiǎn)。

1 ）在可能導(dǎo)致暴露的相關(guān)特征方面病例和對照是否相似

與隊(duì)列研究相比，病例 - 對照研究更可能因混雜因素未被測量而受到影響，尤其是在暴露隨時間變化時更明顯。

2 ）在確定暴露的特征和方法方面病例組和對照組是否相似

注意病例組和對照組對暴露因素的測量方法是否一致。若病例組患者對暴露的記憶比對照組清楚，結(jié)果將會產(chǎn)生虛假關(guān)聯(lián)。

2. 重要性評價(jià)

不良反應(yīng)證據(jù)的重要性是指暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度和精確度

1 ）暴露 / 干預(yù)措施和結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度如何

不同類型的研究設(shè)計(jì)需采用不同的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)來估計(jì)關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。①前瞻性隊(duì)列研究，通?？刹捎孟鄬ξｋU(xiǎn)度 RR （ Relative Risk ）指標(biāo)，是暴露組的發(fā)病率與非暴露組的發(fā)病率之比，表示暴露因素與不良反應(yīng)發(fā)生之間的聯(lián)系強(qiáng)度。②病例 - 對照研究，通常用比值比 OR （ Odds Ratio ）表示，由病例組的暴露率 / 非暴露率比值除以對照組的暴露率 / 非暴露率比值而得到。 RR 或 OR 值越大，不良反應(yīng)與暴露的相關(guān)性越強(qiáng)。當(dāng)不良反應(yīng)在研究人群中發(fā)生率較低時（＜ 1% ）， OR 與 RR 比較接近。

2 ）風(fēng)險(xiǎn)估計(jì) / 效應(yīng)量的精確度如何

除采用上述的 RR 和 OR 值判斷暴露因素 / 干預(yù)措施與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度外，還需要用置信區(qū)間 CI （ Confidence Interval ）來評價(jià)相關(guān)強(qiáng)度的精密度，通常采用 95%CI 評價(jià)效應(yīng)量的精密度。 95%CI 范圍越窄，其精密度越高，當(dāng) CI 不包含 1.0 時具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3. 適用性評價(jià)

如上述藥品不良反應(yīng)證據(jù)真實(shí)性、重要性均較好，下面就需要評價(jià)該證據(jù)是否適用于具體患者，通?？蓮囊韵挛宸矫嬖u價(jià)不良反應(yīng)證據(jù)的適用性：

1 ）患者與研究中的研究對象是否相似

需要從可影響藥品不良反應(yīng)發(fā)生的各方面來評估研究中的對象與具體患者是否相似，包括種族、性別、年齡、疾病特征等。通常，具體患者的臨床特征不會與研究人群完全相同，需重點(diǎn)考慮某些重要臨床特征的相似度。

2 ）隨訪時間是否足夠長

隨訪時間過短不足以發(fā)現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，已得到假陰性結(jié)果；隨訪時間足夠長，才能確保不良反應(yīng)在此期間發(fā)生。如一些研究結(jié)果比較真實(shí)但隨訪時間不夠長，也會限制其應(yīng)用。

3 ）患者可能接觸到的暴露和研究中的暴露是否相似

如證據(jù)中的暴露因素在暴露劑量和持續(xù)時間等重要方面都與具體患者不同，則證據(jù)可能不能使用。通常需根據(jù)差異的大小而定。

4 ）風(fēng)險(xiǎn)大小是多少

通常用多發(fā)生 1 例不良反應(yīng)需要治療的患者數(shù) NNH （ Number Needed to Harm ），來評價(jià)藥品不良反應(yīng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)。 NNH 指患者接受某種干預(yù)措施，與對照組相比多預(yù)防 1 例不良反應(yīng)需要治療的人數(shù)。來自隊(duì)列研究的數(shù)據(jù)可以直接計(jì)算 NNH ，在病例 - 對照研究中可用 OR 計(jì)算 NNH 。

5 ）是否有任何獲益可抵消暴露相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)

如干預(yù)有可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，且發(fā)生率較高，應(yīng)盡量少用或不用，需采用其他替代療法。除非別無選擇，應(yīng)權(quán)衡利弊后讓患者知情同意后再使用。

總之，評價(jià)不良反應(yīng)的證據(jù)來源廣泛，大樣本、長周期，以不良反應(yīng)為主要目的的 RCT 可提供有價(jià)值的不良反應(yīng)信息，但通常以隊(duì)列研究和病例 - 對照研究為主。不良反應(yīng)評價(jià)需考慮證據(jù)的真實(shí)性、重要性以及適用性。

聲明：以上內(nèi)容來自網(wǎng)絡(luò)，若有侵權(quán)，請聯(lián)系我們，立即刪除！所有的觀點(diǎn)由網(wǎng)友個人想法，不代表本公司也持此立場，感謝大家支持！

重慶英沐教育科技有限公司

YMU教育

重慶YMU教育_醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育學(xué)分卡

重慶YMU教育_小學(xué)初中高中教育課后輔導(dǎo)

重慶YMU教育_執(zhí)業(yè)醫(yī)師護(hù)士藥師資格考試考前輔導(dǎo)

www.kawsbarofficials.com

www.ymujiaoyu.com

YMU教育(www.kawsbarofficials.com)，全國熱線電話：023-89119533；提供繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育學(xué)分、中小學(xué)課后輔導(dǎo)、美年大健康·慈銘體檢大牌定制健康體檢等服務(wù)；