小兒皮膚病的臨床診治技巧-1兒童銀屑病的診治

兒童銀屑病的診治

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院 高瑩

一、概述

銀屑病是一種常見的主要侵犯皮膚、同時也可累及關(guān)節(jié)的慢性炎癥性疾病。 其 患病率因人種不同而異，約為 O ％ -11.8 ％，其中 30 ％ -40 ％的成人患者在 16-20 歲之前發(fā)病。

兒童的銀屑病可以發(fā)生在兒童的各個時期，也有剛出生嬰兒發(fā)病的報道。在兒童銀屑病中，以急性點滴型最為常見，其次是慢性斑塊型；在 2 歲以下患兒以 “ 尿布 ” 銀屑病為主，預(yù)后較好。比較嚴(yán)重的兩種銀屑病是膿皰型銀屑病和紅皮病型銀屑病，也可以發(fā)生在兒童，但比較少見。

PPT4 中的照片是典型的斑塊型銀屑病的皮損，可以看到紅色斑塊上有較厚的鱗屑附著，但鱗屑容易刮除，在輕輕刮除之后可以看到肌底，有點狀出血的現(xiàn)象，即 ASPES 征良性的表現(xiàn)。

PPT5 中的照片是雙下肢膿皰型銀屑病的患兒，可以看到整個下肢有大片的融合性紅斑，紅斑上有數(shù)粒綠豆大小膿皰。膿皰破潰后容易形成痂皮，所以有滲出性的結(jié)痂，患兒的皮損比較嚴(yán)重。

二、治療

兒童銀屑病治療時要注意選擇合適的方法，一定要充分考慮藥物的安全性和有效性。一般局部治療可以控制病情，但中、重度銀屑病需要系統(tǒng)的治療。

（一）局部治療

1 ．傳統(tǒng)的外用藥

如焦油制劑、蒽林、水楊酸等，有角質(zhì)剝脫和抗炎作用，但這些藥均有不同程度的刺激和著色作用，所以兒童使用依從性較差，目前國內(nèi)應(yīng)用較少。國外有應(yīng)用 Goeckerman method 和蒽林療效良好的報道，但 國內(nèi)報道較少。目前國內(nèi)能買到煤焦油的凝膠，穩(wěn)定期的銀屑病人可以用，少數(shù)人會有刺激感覺。

2 ．糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是目前 各年齡組局部治療的常用藥物。除掌跖部位以外，一般不建議兒童使用強效的或者超強效的糖皮質(zhì)激素，通常連續(xù)使用時間最好不要超過 2 周，否則會出現(xiàn)副作用，如毛細(xì)血管擴張、局部長毛、色素的增加或減退。白天可以選擇乳膏、溶液或者洗劑，在夜間可以選用軟膏，不影響皮膚外觀而且有利于患者接受，同時療效可達到最好。

3 ．維生素 D3 衍生物

主要包括卡泊三醇、他卡西醇和骨化三醇，作用機制是通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的分化和抑制其增生發(fā)揮作用。研究表明，兒童患者對卡泊三醇軟膏耐受良好，安全有效，可以作為輕、中度兒童銀屑病的首選藥物。常見不良反應(yīng)是局部刺激，尤其是在四肢的屈側(cè)或者面部比較常見。但它長期的使用不會引起糖皮質(zhì)激素引起皮膚變薄、萎縮等副作用。

在成人，有很多關(guān)于糖皮質(zhì)激素與維生素 D3 衍生物聯(lián)合使用或者進行序貫治療的臨床研究。盡管目前在兒童銀屑病患者中還缺乏此類大規(guī)模研究，但是大多數(shù)專家認(rèn)為該療法同樣適合于兒童。

4 ．鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑

主要有他克莫司和吡美莫司，它的作用機制是通過抑制鈣調(diào)磷酸（神經(jīng)磷酸）酶而最終抑制下游的白介素 12 產(chǎn)生以及 T 細(xì)胞的活化和增殖。目前已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于治療兒童性的特應(yīng)性皮炎 : 1 ％的吡美莫司和 0.03 ％的他克莫司適用于 2 歲以上的兒童， 0.1 ％的他克莫司適用于 15 歲以上的兒童。

近年有多項關(guān)于他克莫司用于兒童間擦部位以及面部銀屑病的安全性和有效性的研究，結(jié)果顯示療效良好，短期副作用?。ㄝ^常見的短期副作用是瘙癢），但其長期安全性還有待于進一步觀察。對于吡美莫司，研究的病例較少。

5 ．維 A 酸類

維 A 酸類藥物能夠調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞的分化和增生，并減輕表皮的炎癥反應(yīng)，但因其局部刺激和光毒性，在兒童中應(yīng)用受到限制。目前受到關(guān)注的是第三代維 A 酸類藥物 - 他扎羅汀，已經(jīng)被 FDA 批準(zhǔn)用于 18 歲以上成人銀屑病和 12 歲以上青少年尋常痤瘡，但無治療兒童銀屑病的臨床經(jīng)驗。國際上有報道 0.05 ％他扎羅汀凝膠用于 l 例 6 歲的兒童甲銀屑病患者，每日 1 次，外用 8 周后收到良好療效。

6 ． 潤膚劑

銀屑病患者存在皮膚功能障礙，其表現(xiàn)以脫屑為主，患兒通常感覺比較干燥、瘙癢。臨床上輕度的兒童銀屑病僅應(yīng)用潤膚劑也能起到很好的治療作用，對于中重度的銀屑病，潤膚劑也可以作為重要的輔助治療措施。

7 ．中藥

中藥對銀屑病也有輔助治療效果，如臨床上應(yīng)用較多的冰黃膚樂軟膏，或者和糖皮質(zhì)激素軟膏、維生素 D3 衍生物他卡西醇聯(lián)合應(yīng)用，可起到輔助減量和減少激素用量的目的。

（二）系統(tǒng)治療

1 ． 抗生素

目前已經(jīng)認(rèn)識到鏈球菌與葡萄球菌感染與兒童銀屑病之間的發(fā)病的相關(guān)性。兒童最常見的銀屑病是急性點滴性銀屑病，兒童急性點滴性銀屑病在臨床上通常有上呼吸道感染史，同時可能伴有咽部的紅腫、疼痛，同時有扁桃體腫大，部分患者近期可能有鏈球菌感染史。所以，兒童急性點滴性銀屑病，近期有鏈球菌感染的患兒，選用抗生素輔助治療有益。但斑塊型銀屑病應(yīng)用抗生素存在爭議。常用抗生素是青霉素類和頭孢菌素類，對于過敏者可應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酷類抗生素。目前尚無明確證據(jù)證明扁桃體切除在兒童銀屑病治療中的作用。

2 ．甲氨蝶呤（ MTX ）

甲氨蝶呤是抗腫瘤藥物，它的應(yīng)用需要嚴(yán)格選用適應(yīng)證，一般主張用于泛發(fā)于全身的膿皰型和關(guān)節(jié)型銀屑病，對常規(guī)治療抵抗的嚴(yán)重的斑塊型、紅皮病性及甲銀屑病也可應(yīng)用。每周口服給藥 1 次， 0.2-0.4 mg/kg ，應(yīng)用 7-14 天后起效， 4-8 周后效果最明顯，膿皰型銀屑病的起效時間可能會更短；病情嚴(yán)重程度下降至 PASI 75 時，以每周 2.5 mg 的速度減量至停用，療程可達 2-16 月。

兒童患者應(yīng)用 MTX 最常見的不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、食欲下降等消化道的癥狀，可口服葉酸減輕不良反應(yīng)，其次在給藥初期會出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，血象和腎功能異常比較少見。

3 ．維 A 酸類藥物

口服維 A 酸類藥物在成人銀屑病患者中應(yīng)用較廣。因為維 A 酸存在對于兒童的骨骼和發(fā)育不利的副作用，在兒童并不推薦應(yīng)用于普通型銀屑病患者，它主要應(yīng)用于泛發(fā)型、膿皰型、紅皮病型以及嚴(yán)重斑塊型銀屑病。口服阿維 A 或異維 A 酸用于嬰幼兒和兒童泛發(fā)性膿皰型銀屑病有廣泛個案報道，均取得良好療效，且耐受良好，在嚴(yán)密的監(jiān)測下（包括長骨的 X 光片、血液生化常規(guī)、肝功能、血脂等）兒童口服維 A 酸較為安全。無論是短期用藥還是長期用藥，均主張起始量和維持劑量低于 0.5-1mg/kg/d ，病情顯著改善后減量至 0.2mg/kg/d ，緩解和維持治療的時間應(yīng)達到 2 個月。

維 A 酸類短期用藥的不良反應(yīng)主要是唇炎、皮膚干燥、脫屑、脫發(fā)、肝功能異常和血脂升高等。兒童長期使用維 A 酸還要注意骨骼損害，包括不可逆的骨骺閉合、骨肥厚、肌腱和韌帶鈣鹽沉積。但近期有研究表明，長時間低劑量維 A 酸治療與 x 線片上骨異常沒有直接相關(guān)性。維 A 酸類可致畸，建議用于嬰幼兒和青少年男性，不建議應(yīng)用于青少年女性。

4 ．環(huán)孢素

環(huán)孢素是通過選擇性抑制 T 淋巴細(xì)胞，特別是抑制輔助性 T 淋巴細(xì)胞產(chǎn)生白介素 -2 等細(xì)胞因子發(fā)揮作用。有研究采用環(huán)孢素微乳劑治療 6 例年齡介于 11 月至 13 歲 ( 平均 7.6 歲 ) 的對常規(guī)治療抵抗的銀屑病患兒 (5 例泛發(fā)全身的斑塊型， 1 例膿皰型 ) ，環(huán)孢素服用劑量為每天 2-4mg/kg ，療程 8 ～ 105 周 ( 平均 54 周 ) ，結(jié)果是平均治療 12 周皮損完全消退，未出現(xiàn)明顯毒副作用。目前有關(guān)環(huán)孢素在兒童銀屑病治療的研究較少，其適應(yīng)證、治療方案及不良反應(yīng)尚需進一步研究。

5 ． 生物制劑

近來包括腫瘤壞死因子 （ TNF ） - α 拮抗劑在內(nèi)的生物制劑已成為兒童自身免疫病和銀屑病系統(tǒng)治療的備選藥物。英利昔單抗 (infliximab) ：主要用于成人的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、斑塊狀銀屑病及兒童克羅恩??；依那西普 (etanercept) ：用于成人銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎；阿達木單抗 (adalimumab) ：用于小于 4 歲的幼年類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

目前嚴(yán)重銀屑病應(yīng)用腫瘤壞死因子 α 拮抗劑取得了較好的效果。

近年北美進行一項針對依那西普治療兒童、青少年中重度斑塊狀銀屑病多中心、隨機、雙盲、對照臨床試驗，為期 48 周，病例為 211 例、 4 ～ 17 歲患者，依那西普 0.8mg/kg( 最大劑量 50mg) 每周 1 次皮下注射， 36 周后 PASI75 的患者達 69% 。

生物制劑最常見的不良反應(yīng)是嚴(yán)重感染，其次影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如長期使用 TNF 拮抗劑發(fā)生多發(fā)性硬化、癲癇、帕金森病、脊柱炎。尤其是嬰幼兒，在使用 TNF 拮抗劑時要謹(jǐn)慎注射疫苗和使用其他免疫抑制劑。 TNF 拮抗劑可能引起兒童腫瘤，尤其是淋巴瘤，但是還沒有研究表明其和腫瘤有直接的相關(guān)性。

6 ．光療

光療是一種安全、有效的治療方法，在成人應(yīng)用廣泛，適用于皮損面積大于 15 ％～ 20 ％體表面積，且適用于對藥物抵抗尋常型患者。但在兒童（ 6 歲以內(nèi)的患兒）全身應(yīng)用 NB-UVB 以及 PUVA ，依從性差。 NB-UVB 在皮損消退時間和緩解方面優(yōu)于寬波 UVB ，幾乎與 PUVA 療效相當(dāng)。有國外報道 NB-UVB 用于 6-14 歲斑塊狀和點滴狀兒童銀屑病，每周 2 次，初始量 50mJ/cm2, 每次遞增 10 ％，皮損清除 90 ％時維持此時的劑量，然后逐漸減量維持停用，治療次數(shù) 17-30 次之間，獲得良好療效。

在成人和兒童患者長期光療導(dǎo)致光老化、致癌等副作用，同時兒童治療還需要考慮患兒的情緒及配合程度。有學(xué)者建議 NB-UVB 不應(yīng)用于嬰幼兒，在青少年患者應(yīng)慎用，尤其是皮膚白皙者。

7 ．健康教育

研究發(fā)現(xiàn)過重的精神心理壓力也會誘發(fā)加重銀屑病，在疾病合理治療的同時，應(yīng)當(dāng)考慮兒童的順應(yīng)性，應(yīng)加強患兒家長和陪護人員的健康教育，提高與疾病斗爭的信心。

三、總結(jié)

兒童銀屑病大部分屬于輕至中度，局部治療?？捎行Э刂撇∏?，一般預(yù)后良好，但同樣存在易復(fù)發(fā)的難題。部分兒童隨著年齡增長病情可能加重，還要酌情考慮系統(tǒng)治療。隨著銀屑病分子遺傳學(xué)和發(fā)病機制的進一步研究，兒童銀屑病將會出現(xiàn)越來越多的治療手段。

四、 藥物的選擇

PPT30 中的圖是 1 篇關(guān)于兒童銀屑病有效性和安全性治療的綜述（ 2010 年發(fā)表于 JAAD ）講述的 用藥趨勢 ：從文獻中可以看到目前維生素 D3 衍生物已經(jīng)可以作為輕、中度銀屑病兒童銀屑病的一線治療方法；同時因為維生素 D3 衍生物的起效時間稍慢，起初可以把它和糖皮質(zhì)激素激素聯(lián)合應(yīng)用，如早晨應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類乳膏，晚上應(yīng)用維生素 D3 衍生物，可減少副作用；由于 D3 衍生物對于面部銀屑病和四肢屈側(cè)銀屑病的不良反應(yīng)較大，所以對面部的銀屑病建議選擇 鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（ 他克莫司和吡美莫司）；如果應(yīng)用維生素 D3 衍生物和糖皮質(zhì)激素治療療效不佳，可以用蒽林；如果患者是青少年可以采用 NB-UVB 的治療。隨著疾病的升級和面積的增大，也可以采用 NB-UVB 治療；對于部分對 NB-UVB 不敏感的青少年和小于 6 歲的患者，如果病情較重，可以考慮應(yīng)用 MTX 進行治療。如果是以膿皰型和紅皮病型為主，可以考慮首選維 A 酸類的口服治療， MTX 和維 A 酸可以結(jié)合應(yīng)用，同時觀察對藥物的敏感性，如果兩種藥物的療效均不佳，可以選擇雙溶脂劑（ 依那西普）。

PPT31 圖是比較嚴(yán)重的膿皰型銀屑病，患兒選擇了口服維 A 酸類藥物治療，治療 1 周之后收到了較好療效。所以，對銀屑病要有充分的了解，才能夠在治療時選擇適合的局部和系統(tǒng)治療方法，以更好的為兒童健康服務(wù)。

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