從臨床角度談抗 G+ 菌藥物的合理應(yīng)用
首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院 田耕
革蘭氏陽性菌分為革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陽性桿菌。革蘭氏陽性球菌分為需氧和厭氧兩種。需氧根據(jù)凝固酶陰性或陽性，把葡萄球菌分為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性的表皮葡萄球菌、溶血葡、腐生葡等。根據(jù)溶血情況，可以分成α溶血（肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌）和β溶血（化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌）、可變?nèi)苎S腸球和屎腸球）。
革蘭氏陽性球菌主要是消化鏈球菌和消化球菌。厭氧菌主要是混合感染。革蘭氏陽性桿菌的需氧菌最常見的單核李斯特菌。在革蘭氏陽性桿菌中，厭氧菌中的梭菌屬較常見。 臨床常見的 G+ 球菌包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、腸球菌屬三類。
一、葡萄球菌感染
（一）凝固酶陽性葡萄球菌
包括金黃色葡萄球菌、希氏葡萄球菌、魯格杜納葡萄球菌。
金黃色葡萄球菌在 HE染色下，革蘭氏染色是陽性，呈藍(lán)色，呈葡萄狀。在血平板是一種白色的菌落。如幻燈5所示。
1. 微生物特征
從金黃色葡萄球菌的微生物特性上來講，一般分為 青霉素耐藥金葡、甲氧西林耐藥金葡菌（ MRSA) 、社區(qū)獲得性 MRSA( CA-MRSA) 、萬古霉素耐藥金葡（ VRSA) 。
2. 臨床特征
20%-30% 的人群攜帶在前鼻孔中。高攜帶率見于糖尿病人，注射吸毒者、 HIV 或透析病人。
危險(xiǎn)因素包括皮膚疾病，靜脈導(dǎo)管，其他異物（如：人工關(guān)節(jié)，心臟起搏器），注射吸毒，血液透析，近期外科手術(shù)。
MRSA 與醫(yī)療相關(guān)； CA-MRSA 在兒童、囚犯、注射吸毒者 較多見 。
CA-MRSA 主要引起皮膚 / 軟組織感染，可引起壞死性肺炎（重癥肺炎并存空洞 / 壞死的證據(jù)，尤其在流感樣癥狀后）。
金葡菌中毒性休克綜合征（ toxic shock syndrome ， TSS) 由產(chǎn) TSST-1 或其他產(chǎn)腸毒素的菌株引起。可引起發(fā)熱、低血壓、皮疹和多器官功能衰竭。
3. 感染部位
（ 1 ）血流感染：最危險(xiǎn)是血管內(nèi)導(dǎo)管，應(yīng)拔除；社區(qū)菌血癥預(yù)后差。
（ 2 ）皮膚 / 軟組織：可引起毛囊炎，蜂窩組織炎，癤，癰，膿腫，膿皰?。ǔＥc化膿性鏈球菌混合感染）。
（ 3 ）乳腺：可引起乳腺炎。
（ 4 ）膿腫：可侵犯肝、脾、腎、硬膜外隙（多由菌血癥血性播散途徑引起）。
（ 5 ）心臟： 6%-25% 金葡菌菌血癥可引起心內(nèi)膜炎（天然或人工瓣膜）。
（ 6 ）骨：可導(dǎo)致骨髓炎，金葡菌為主要原因，最常見是椎體繼發(fā)菌血癥 / 椎間盤炎。
（ 7 ）植入裝置：可感染起搏器的線和袋，人工關(guān)節(jié)。
（ 8 ）肺：院內(nèi)獲得性肺炎或繼發(fā)流感后。膿毒性肺栓塞（與右心內(nèi)膜炎相關(guān)）。
（ 9 ）黏膜表面：與 TSST-1 的釋放及繼發(fā)的中毒性休克綜合征相關(guān)。
（ 10 ）胃腸：可引起毒素相關(guān)性胃腸炎。
（ 11 ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：多見于術(shù)后腦膜炎，與菌血癥 / 心內(nèi)膜炎相關(guān)的腦膜炎或大腦炎。
4. 治療
（ 1 ）菌血癥： 如果對(duì)甲氧西林敏感，給給予 甲氧西林或萘夫西林 2g IV q4h 。
（ 2 ）非危及生命的青霉素過敏備選：頭孢唑啉 2g IV q8h 。
（ 3 ） MRSA 或有生命威脅的青霉素過敏：萬古霉素 15-20mg/kg q12h 。嚴(yán)重感染時(shí)考慮 25-30mg/kg 的負(fù)荷劑量。萬古霉素治療失敗，考慮達(dá)托霉素 6mg/kg qd 或利奈唑胺 600mg IV/PO q12h 。
（ 4 ）療程：標(biāo)準(zhǔn)療程 28 天（伴骨髓炎、硬膜外膿腫最少 42 天）。
5. 心內(nèi)膜炎的治療
對(duì)于金葡菌引起的心內(nèi)膜炎：
（ 1） MSSA 左側(cè)：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h ，連續(xù)使用 4-6 周，最初 3-5 天可選慶大霉素輔助 1mg/kg iv q8h 。
（ 2 ）非危及生命的青霉素過敏備選：頭孢唑啉 2g iv q8h ，輔助慶大霉素 3-5 天。使用慶大霉素時(shí)應(yīng)注意腎功能，糖尿病、老人避免使用。
（ 3 ） MSSA 右側(cè)：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h ±慶大霉素輔助 1mg/kg iv q8h ， 持續(xù) 14d 。
進(jìn)行詳細(xì)的病史和體格檢查，盡可能去除感染病灶，若患者持續(xù)血培養(yǎng)陽性，出現(xiàn)心衰或栓塞的征兆時(shí)，建議心臟手術(shù)。若病人出現(xiàn)背痛，進(jìn)行脊椎成像。
（ 4 ） MRSA ：右側(cè)或左側(cè)使用萬古霉素 15-20mg/kg q12h ，嚴(yán)重感染時(shí)考慮 25-30mg/kg 的負(fù)荷劑量，持續(xù) 4-6 周。
6. 軟組織感染的治療
（ 1 ）手術(shù)切開感染灶?？咕幬镉糜趪?yán)重 / 進(jìn)展迅速的感染，出現(xiàn)全身性的癥狀和體征，糖尿病，其他嚴(yán)重的免疫抑制，老年，局部膿腫引流困難，廣泛的蜂窩織炎。
（ 2 ） MSSA 口服頭孢菌素、阿莫西林 / 克拉維酸鉀。
（ 3 ） MRSA 口服米諾環(huán)素、利奈唑胺。
治療時(shí)間取決于病情，約 5-10 天。
7. 人工瓣膜心內(nèi)膜炎的治療
（ 1 ） MSSA ：苯唑西林或萘夫西林 2g iv q4h 6 周，最初 2 周慶大霉素輔助 1mg/kg iv q8h 。血培養(yǎng)顯示清除后加利福平 300mg PO q8h ，持續(xù) 6 周。
（ 2 ） MRSA ：萬古霉素 15-20mg/kg q12h ，嚴(yán)重感染時(shí)考慮 25-30mg/kg 的負(fù)荷劑量，持續(xù) 6 周。
最初 2 周慶大霉素輔助 1mg/kg iv q8h ，血培養(yǎng)顯示清除后加利福平 300mg PO q8h ，持續(xù) 6 周。
（二）凝固酶陰性葡萄球菌
包括表皮葡萄球菌、溶血葡萄菌、腐生葡萄球菌。
在此主要講授表皮葡萄球菌。
1. 微生物學(xué)特性
需氧，陽性球菌，成堆分布。定居在皮膚和黏膜表面，易形成生物膜，可以粘附在醫(yī)療設(shè)備上。通常對(duì)青霉素和甲氧西林耐藥。
2. 臨床特征
院內(nèi)病原體，源于皮膚菌群，與異物和生物膜相關(guān)。通過血培養(yǎng)診斷，至少 2 次血培養(yǎng)陽性，或者在異物表面大量生長(zhǎng)。
3. 感染部位
（ 1 ）菌血癥：最常見由靜脈導(dǎo)管、血管移植、心臟瓣膜引起。
（ 2 ）腦脊液分流：腦膜炎。
（ 3 ）腹膜透析導(dǎo)管：腹膜炎。
（ 4 ）人工關(guān)節(jié)：膿毒性關(guān)節(jié)炎。
（ 5 ）人工或天然心臟瓣膜：心內(nèi)膜炎。
（ 6 ）胸骨切開術(shù)后：骨髓炎。
（ 7 ）植入物和其他假肢裝置：局部感染。
（ 8 ）眼手術(shù)后：眼內(nèi)炎。
（ 9 ）手術(shù)部位感染。
4. 治療
是異物感染的常見原因。僅當(dāng)血培養(yǎng) 2 次陽性或者在裝置上大量 / 重復(fù)生長(zhǎng)時(shí)需要治療菌血癥。深部感染治療標(biāo)準(zhǔn)：萬古霉素 15mg/kg q12h ±利福平 300mg q8h IV/po 。對(duì)于治療人工瓣膜感染，常用慶大霉素 3mg/kg/d IV q8h 加萬古霉素或利福平。也可選用利奈唑胺 600mg IV/PO bid ，達(dá)托霉素 6mg/kg/d ，±利福平。
二、鏈球菌屬
（一）肺炎鏈球菌
是需氧有莢膜的革蘭氏陽性球菌。為引起耳炎、鼻竇炎和肺炎的常見病原體。分布在鼻咽部， 5-10% 成人 可以存在 ， 20-40% 兒童 可以存在 。引起菌血癥的危險(xiǎn)因素包括脾切除、 HIV 、吸煙、多發(fā)性骨髓瘤、哮喘。尿查抗原的敏感性是 81% 、特異性是 98% 。
1. 感染部位
（ 1 ）肺：可引起肺炎。
（ 2 ）鼻旁竇：常表現(xiàn)為鼻竇炎。
（ 3 ）中耳：常導(dǎo)致中耳炎。
（ 4 ）支氣管：可使慢性支氣管炎急性加重。
（ 5 ）中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可引起腦膜炎。
（ 6 ）腹膜：可導(dǎo)致自發(fā)性腹膜炎。
（ 7 ）心包：可導(dǎo)致化膿性心包炎。
（ 8 ）皮膚：可見蜂窩織炎。
（ 9 ）眼：可引起結(jié)膜炎。
2. 治療
（ 1 ）肺炎：對(duì)青霉素敏者，可給予青霉素 G 2g iv q6h 或頭孢曲松 2g iv q24h 或頭孢噻肟 1-2g iv q6-8h 。或口服阿莫西林 500-1000mg po tid ；頭孢丙烯 500mg po bid ；頭孢地尼 300mg po bid 。
若對(duì)青霉素耐藥，可給予左氧氟沙星 750mg 或莫西沙星 400mg po or iv q24h ；萬古霉素 iv 15mg/kg q12h 或利奈唑胺 600mg IV/po q12h 。
（ 2 ）鼻竇炎：阿莫西林 500-1000mg tid po 。
（ 3 ）慢性支氣管炎急性加重：阿莫西林 2-3g/d 。
（ 4 ）腦膜炎：經(jīng)驗(yàn)用藥：萬古霉素 30-45mg/kg/d ， iv 分 2 次；加用頭孢曲松 2g iv q12h 或頭孢噻肟 2g q4h 或 3g q6h 。
對(duì)青霉素敏感者，給予頭孢曲松 2g iv q12h 或頭孢噻肟 2g q4h 或 3g q6h 。對(duì)青霉素耐藥或β - 內(nèi)酰胺過敏，給予萬古霉素 30-45mg/kg/d ， iv ，分 2 次。在抗生素使用前 10-20 分鐘使用地塞米松 0.15mg/kg q6h iv × 2-4d 。
（二）化膿性鏈球菌
1. 微生物特性
為 A 群鏈球菌，在血瓊脂上為β溶血。鏈狀排列，分布在咽喉部。主要引起細(xì)菌性咽炎和蜂窩織炎、猩紅熱。中毒性休克綜合征、壞死性筋膜炎少見。但常危及生命。
2. 治療
（ 1 ）咽炎：首選青霉素，備選阿莫西林 750mg po bid or tid 10d 。青霉素過敏者改用紅霉素，備選阿奇霉素或克林霉素。
（ 2 ）軟組織感染或敗血癥：克林霉素 600mg iv q8h+ 青霉素 G400 萬 U iv q4h 。
三、腸球菌屬
目前有 40 個(gè)種，臨床分離到的腸球菌中以糞腸球菌占優(yōu)勢(shì) 80-90% ，屎腸球菌 5-15% 。鶉雞腸球菌、鉛黃腸球菌、堅(jiān)忍腸球菌、鳥腸球菌和棉子糖腸球菌較少約占 5% 以下。在土壤、水、食物可以發(fā)現(xiàn)腸球菌，是結(jié)腸和女性泌尿生殖道正常菌群的重要組成部分。
（一）微生物學(xué)特性
1. 尿路感染
與導(dǎo)管或醫(yī)療設(shè)備相關(guān)的感染最常見，但腸球菌致尿路感染引起菌血癥的少見。
2. 菌血癥和腦膜炎
3. 危險(xiǎn)因素
住院時(shí)間長(zhǎng)，血液透析，入住 ICU ，粒細(xì)胞缺乏，實(shí)體器官移植（肝），使用光譜抗生素尤其是抗厭氧菌抗生素。
（二）感染部位
1. 心臟
可引起心內(nèi)膜炎。
2. 菌血癥
與中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)。
3. 胃腸道 / 生殖泌尿道
可導(dǎo)致尿路感染、腸、骨盆或膽道手術(shù)并發(fā)癥，膽管炎。
4. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)
可見腦膜炎。
（三）治療
1. 感染性心內(nèi)膜炎
需測(cè)試對(duì)青霉素、萬古霉素、高水平慶大霉素和鏈霉素的藥物敏感性。對(duì)于多重耐藥的屎腸球菌使用利奈唑胺治療至少 8 周。在多重耐藥或無法達(dá)到協(xié)同殺菌的情況下，單用抗生素成功率小于 50% 。應(yīng)考慮瓣膜置換。
2. 菌血癥，導(dǎo)管相關(guān)感染
根據(jù)細(xì)菌的藥物敏感性，選擇氨芐西林 2g q4-6h + 慶大霉素 1mg/kg q8h ，或萬古霉素 15mg/kg iv q12h ，或利奈唑胺 600mg q12h 。拔除導(dǎo)管，重新再新的部位插管。
3. 尿路感染，腹腔和創(chuàng)口感染
青霉素和氨芐西林是首選，若過敏或耐藥可選用萬古霉素。阿莫西林 875mg bid ， 7-10d ；呋喃妥因 50-100mg qid 7-10d 。
4.VRE 的治療
（ 1 ）利奈唑胺 600mg iv q12h 。
（ 2 ）骨髓抑制如血小板減少癥治療 2 周后。良好的腦脊液滲透性，可以用于治療 VRE 引起的腦膜炎。
（ 3 ）替加環(huán)素 100mg iv 負(fù)荷劑量，然后 50mg iv q12h ，已批準(zhǔn)用于復(fù)雜皮膚及其附屬結(jié)構(gòu)和腹腔內(nèi)感染。
（ 4 ）對(duì)于 VRE 引起的尿路感染：磷霉素 3g po × 1dose 。
（ 5 ）對(duì)于非侵入性感染：拔除導(dǎo)管或異物、感染部位的引流、清創(chuàng)可提供足夠的治療。
四、白喉?xiàng)U菌
多形性 G+ 棒狀桿菌，兼性厭氧，人是已知唯一宿主。產(chǎn)外毒素的菌株引起白喉。還可引起心肌炎和神經(jīng)炎。常與重癥鏈球菌、文生氏咽峽炎及傳單相混淆。治療常用青霉素 600 萬 U iv q12h 至患者能夠吞咽。青霉素鉀盤 125mg -250mg qid po 14d 。若青霉素過敏，可用紅霉素、克林霉素替代。多數(shù)死亡病例在病程最初 3-4 天死于窒息或心肌炎。
五、李斯特菌
為革蘭氏陽性小桿菌，可從環(huán)境中的水、下水道和食品中分離，在 4-37 ℃均可生長(zhǎng)，故致冰箱食物污染。 5% 成人結(jié)腸有寄生。食源性疾病是重要病因，易感人群包括孕婦、老人、免疫力低下的人。臨床以腦膜炎最常見，也可至敗血癥、胃腸炎、心內(nèi)膜炎。淋巴結(jié)炎、蜂窩織炎、肺炎、骨髓炎、化膿性關(guān)節(jié)炎少見。治療首選氨芐青霉素 2g q4-6h ±慶大霉素 1.7mg /kg/q8h ， 連用 3 周。
六、炭疽桿菌
為革蘭氏陽性需氧或兼性厭氧的粗大桿菌?？梢鹌つw炭疽、肺炭疽、腸炭疽、炭疽桿菌性腦膜炎和敗血癥。治療可用環(huán)丙沙星 400mg iv q8h 與二線藥物聯(lián)合應(yīng)用；克林霉素 600mg iv q8h( 強(qiáng)烈推薦）；青霉素 G 400 萬 U q4-6h ；美羅培南 1g q6-8h ；利福平 300mg q12h 。療程為 60-100d 。
七、其他 G+ 菌
（一）紅斑丹毒絲狀菌
人畜共患。畜養(yǎng)動(dòng)物感染常見如豬、羊等。皮膚感染常見。敗血癥、心內(nèi)膜炎罕見。
（二）蠟樣芽孢桿菌
產(chǎn)生腸毒素，致嘔吐和腹瀉。感染的危險(xiǎn)因素包括注射吸毒、鐮狀細(xì)胞病、血管內(nèi)導(dǎo)管置入、惡性腫瘤、 HIV 、免疫功能抑制、粒細(xì)胞減少。通常對(duì)β - 內(nèi)酰胺類耐藥?？墒褂萌f古霉素，有報(bào)道也可使用克林霉素。
八、厭氧菌
（一）陽性厭氧球菌
（二）消化球菌屬
包括不溶解糖消化球菌、大消化球菌、溶解糖消化球菌、普里莫消化球菌。
（三）消化鏈球菌
包括厭氧消化鏈球菌、中間型消化鏈球菌、小消化、短消化鏈球菌等。 消化鏈球菌 / 消化球菌 主要是混合感染，且?guī)缀跽紦?jù)了全部厭氧的革蘭氏陽性球菌。常見于全身任何部位的混合型厭氧菌感染。對(duì)青霉素和β內(nèi)酰胺類藥物敏感。
（四）陽性產(chǎn)芽孢桿菌
（五）梭菌屬
肉毒梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌。
1. 肉毒梭菌
為革蘭氏陽性厭氧芽孢桿菌，可產(chǎn)生神經(jīng)毒素。主要出現(xiàn) 神經(jīng)毒素中毒的表現(xiàn)，如果患者出現(xiàn)顱神經(jīng)麻痹、下肢對(duì)稱性麻痹，而且神志清楚或發(fā)熱，一定要考慮 肉毒梭菌中毒。
2. 難辨梭菌
為厭氧芽孢梭菌，可產(chǎn)生 A 和 B 毒素，均可致人結(jié)腸炎。多見于醫(yī)院或長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)內(nèi)的患者、老人及曾使用抗生素的患者。 臨床在使用抗生素的過程中，病人若出現(xiàn)腹瀉，一定要考慮可能是難辨梭菌感染。高危組：克林霉素、第三代頭孢菌素、氟喹諾酮類，最容易導(dǎo)致難辨梭菌感染；無風(fēng)險(xiǎn)組主要是磺胺類、呋喃妥因。利奈唑胺，這三類最不容易產(chǎn)生難辨梭菌感染。難辨梭菌感染后，除消化道癥狀外，可以出現(xiàn)腸梗阻、中毒性巨結(jié)腸，甚至低蛋白血癥、休克、腎功能衰竭、類白血病的反應(yīng)。 一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng) 停用相關(guān)的抗生素。一般輕度，口服甲硝唑 500mg，Tid，連用10天；或萬古霉素，125 mg，每天4次。重癥，使用萬古霉素。
3. 破傷風(fēng)梭菌
為專性厭氧的革蘭氏陽性菌。芽孢廣泛分布于土壤和動(dòng)物糞便中。產(chǎn)生破傷風(fēng)痙攣毒素，導(dǎo)致破傷風(fēng)。治療方法包括中和未結(jié)合的毒素；清除感染灶（甲硝唑更安全有效，已首選 7.5mg/kg q6h iv) ；控制肌肉強(qiáng)直和痙攣；自主神經(jīng)功能障礙處理；支持治療。
九、病例分析
王某某，女性， 75 歲。主因間斷便血 7 天入院。
結(jié)腸鏡：升結(jié)腸近回盲瓣可見 3x4cm 巨大腫物，表面呈浸潤(rùn)凹陷性潰瘍 ，病理：高 - 中分化腺癌。 全麻下行腹腔鏡右半結(jié)腸切除術(shù)，過程順利，術(shù)后保留引流管 1 根。術(shù)后一 1 周后出現(xiàn)發(fā)熱，最高溫度 38.9 ℃，無明顯畏寒、寒戰(zhàn)，無排氣排便，無咳嗽、咯痰，無胸悶、胸痛等。
幻燈 51 是患者早期的肺部 X 線胸片， 以右側(cè)肺為?？紤]為院內(nèi)感染 。 使用克置星聯(lián)合泰能。
幾天后，病人情況急轉(zhuǎn)直下，這時(shí)調(diào)整了抗生素的使用， 改為科賽斯 + 泰能 + 萬古霉素。 2014-1-15 痰培養(yǎng)提示耐萬古的屎腸球菌，停用萬古霉素，改予斯沃 + 科賽斯 + 頭孢他啶治療?；颊甙l(fā)熱、夜間憋醒、不能平臥， cTnI 0.598 μ g/L ， NT-proBNP 17429pg/ml 利尿可稍緩解。
多科會(huì)診意見：支氣管鏡明確肺部病變性質(zhì)。
2014-1-17 腹腔引流液培養(yǎng)回報(bào)：屎腸球菌，解甘露醇羅爾斯頓菌。
2014-1-21 支氣管灌洗液：屎腸球菌，萬古霉素耐藥，利奈唑胺敏感。
2014-1-22 始體溫恢復(fù)正常。
幻燈 54 顯示的是治療 2 周后的肺 CT 表現(xiàn)，患者出院。
十、小結(jié)
（一）經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素前，必須對(duì)感染部位、無菌體液、分泌物等進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。
（二）病原學(xué)及病原學(xué)耐藥性的判斷是抗生素使用的基礎(chǔ)。需結(jié)合本單位細(xì)菌的流行和耐藥情況判斷。盡快進(jìn)行目標(biāo)治療。
（三）抗生素的合理使用需結(jié)合不同的患者、感染部位的藥物濃度，藥物的 PK/PD 等綜合選擇。
