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基層常見慢性病的預防及合理診療培訓-5從新指南看糖尿病的達標治療

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從新指南看糖尿病的達標治療

中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院 李全民

一、糖尿病的流行情況

(一)全球糖尿病的流行情況

隨著生活水平的提高,糖尿病的患病人數(shù)越來越高。根據(jù)一些新的統(tǒng)計,糖尿病的患病人數(shù)達 3.66 億。由于糖尿病人群的增加,每 10 秒鐘就有 1 人死于糖尿病。

(二)中國糖尿病患病率情況

我國糖尿病的發(fā)病率越來越高,我國糖尿病的患病率已經(jīng)高達 9.7% 。去年中國的 CDS (內(nèi)分泌中心和疾病控制協(xié)會)所做的調(diào)查顯示,我國 20 歲以上糖尿病患病率高達百分之十點多。按照現(xiàn)有的患病率,我國的患病人數(shù)可能達到 9230 萬,其中糖尿病前期患者已經(jīng)達到 1.48 億,我國已經(jīng)成為糖尿病的第一大國。

二、《 中國 2 型糖尿病防治指南 (2010 版 ) 》

糖尿病在發(fā)達國家,是導致死亡原因的第三位原因,在我國城市人口中,它是第四位死亡原因,而且用于糖尿病以及并發(fā)癥治療的費用逐年在增加。

為了進一步規(guī)范糖尿病的治療,國際上的權威組織不斷地制定指南,美國 ADA 每年都會發(fā)布一個新的指南, 國際糖尿病聯(lián)盟 (IDF) 和 世界衛(wèi)生組織 (WHO) 的 指南修訂正在進行中 。我國在 2011 年 10 月 16 號在蘇州舉行的糖尿病學術會議上正式發(fā)布《 中國 2 型糖尿病防治指南 (2010 版 ) 》 。 在這個新的指南里更新的內(nèi)容很多,包括 中國糖尿病患病率、 中國糖尿病診斷標準、糖尿病控制目標、高血壓控制目標、新型降糖藥物在中國的上市、降糖藥物的選擇及高血糖治療流程等等。

(一)發(fā)病率

中國糖尿病患病率是 2010 版 《中國糖尿病防治指南》更新內(nèi)容之一。根據(jù)楊煥英教授的流行病學調(diào)查,患病率達到 9.7% , 中國糖尿病人群數(shù)量占據(jù)全球的 1/3 。 2008 年的調(diào)查結果顯示,在 20 歲以上的成人中,年齡標化的糖尿病患病率為 9.7% ,而糖尿病前期的比例更高達 15.5% 。按照這個發(fā)病率,每 4 個中國成年人中就有 1 個高血糖狀態(tài)者。在眾多人群中,中國 60.7% 的糖尿病患者未被診斷而無法及早進行有效的治療和教育。

(二) 診斷標準

指南更新之二是關于 糖尿病 的診斷標準。很多國家,如美國、日本已經(jīng)將糖化血紅蛋白列入診斷標準。糖尿病是慢性高血糖導致各種并發(fā)癥的一種疾病,而糖化血紅蛋白反應的是過去 3 個月平均血糖水平,這個數(shù)值高就表明病人呈慢性高血糖的狀態(tài)。而我國在新的指南里并沒有把糖化血紅蛋白列入糖尿病的診斷標準。主要原因是我國糖化血紅蛋白檢查的方法雖然比較多,但是還不夠標準化,變異率還比較高,所以目前在我國的條件還不適合,可能等到糖化血紅蛋白監(jiān)測標準化后,把它作為一個診斷標準才更適合。我國目前診斷標準還是參照 1999 年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標準:隨機血糖大于 11.1mmol/L ,或是空腹血糖大于或等于 7.0mmol/L ,或者葡萄糖負荷后 2 小時血糖大于 11.1 mmol/L ,這三個條件有一個條件就可以診斷糖尿病。

(三)控制目標

在老版指南里控制目標是血紅蛋白小于 6.5% ,但是在新版指南里要求小于 7.0% 。之所以 選定 7.0% 主要源于循證醫(yī)學證據(jù);與 IDF 即將頒布的新指南保持一致;多項大型循證醫(yī)學研究(如 UKPDS 、 DCCT 等)證明, 血紅蛋白 降至 7% 能顯著降低糖尿病微血管并發(fā)癥發(fā)生率, 血紅蛋白 進一步降低可能對微血管病變有益,但低血糖甚至死亡風險有所升高,而三項大型臨床研究( VADT 、 ADVANCE 和 ACCORD )表明,從死亡風險考慮應選擇較安全的糖化血紅蛋白范圍。

三、 2 型糖尿病是可預防、可治療的疾病

糖尿病治療的最終目的是為了預防和治療并發(fā)癥。糖尿病之所以危害大,是因為它可以引起許許多多的并發(fā)癥,如 糖尿病視網(wǎng)膜病變是 成年人致盲的首要原因, 外周血管病變是 導致非創(chuàng)傷性下肢截肢手術的主要原因,糖尿病可使 卒中 危險性增加 2 ~ 4 倍,糖尿病患者中每 10 人有 8 人死于心血管事件。但 這些并發(fā)癥是可以減少的,著名的醫(yī)學家 William Osler 告訴我們 “ 如果你得了慢性病,其實并不是壞事,只要好好的照看好這個疾病,照樣可以健康長壽。 ”

美國 Josin 中心 326 名 Josin50 年獎章獲得者接受了調(diào)查,其中 未發(fā)生視網(wǎng)膜病變的占 52.1%, 未發(fā)生腎病的占 49.7% ,完全未發(fā)生微血管病變的是 46.6% ,這說明只要照看好糖尿病,它的并發(fā)癥是可以控制的。

有人要問, 糖尿病是導致成人失明、截肢和腎衰竭的首位原因,是對還是錯?從表面上看這句話好像是對的,實際上是錯的。因為在很大程度上講,控制不好的糖尿病是導致成人失明、截肢和腎衰竭的主要原因。 控制良好的糖尿病對患者是沒有影響的。糖尿病是導致失明、截肢的首位原因,應該改成是控制不好的糖尿病是導致成人失明、截肢和腎功能衰竭的首位原因。

很多研究告訴我們,糖尿病是一個可以預防、可以治療、可以預防其并發(fā)癥的一個疾病。中國的大慶 IGT 研究是國際上首次證實糖尿病可以預防的一個研究,選取糖尿病前期患者 577 例, 隨機進入對照組或者三種治療組( 單純飲食、單純運動、飲食加運動) 之一。 隨訪 6 年,不管是飲食控制組,還是運動組和運動加飲食組,糖尿病的發(fā)生率和對照組相比均顯著降低,從幻燈 16 的圖片上可以看到,單純飲食組、單純運動組、飲食加運動組糖尿病的發(fā)病率都明顯低于對照組。

除了用飲食和運動預防糖尿病以外,很多研究顯示服用藥物同樣可以預防糖尿病。美國的 DPP 研究是在糖尿病預防研究領域具有里程碑的一個研究, 研究目的是觀察發(fā)生糖尿病的高危人群能否預防 2 型糖尿病的發(fā)生。其中美國 27 個中心篩查 158,177 人 參加了這個研究。 分為 三組,一組是生活方式干預,一組是二甲雙胍,一組是安慰劑組。結果發(fā)現(xiàn)無論入選時的餐后血糖是多少,只要運動或者服用二甲雙胍都可以減少 2 型糖尿病的發(fā)生。從幻燈 18 的圖表中可以看出,二甲雙胍組、生活方式干預組可以明顯減少 2 型糖尿病的發(fā)生。

DPP 研究得出以下結論: 生活方式干預和二甲雙胍干預對預防 IGT 發(fā)展為糖尿病均有效,上述 2 種干預方式對不同性別和不同種族的 IGT 人群均有效,強化生活方式干預使發(fā)生糖尿病的危險性下降 58%, 二甲雙胍干預使發(fā)生糖尿病的危險性下降 31% 。

很多研究表明, 2 型糖尿病是可以預防的。丹麥的 STENO-2 研究分為兩組:一組是 強化降糖、降壓和降脂治療 ,而另一組是常規(guī)治療。結果隨訪 5 年半,強化治療組的死亡率比常規(guī)治療組的死亡率減少了近 50% ,可以看到強化血糖、血壓、血脂控制,可以使患者再活 10 年的機會翻倍。

從以上的研究可以看到, 2 型糖尿病是可以預防、可以治療的疾病,臨床醫(yī)生 需要做的事是正確認識糖尿病,控制和預防并發(fā)癥的發(fā)生。

四、糖尿病的并發(fā)癥

糖尿病的并發(fā)癥可以分成兩大類,第一類是大血管并發(fā)癥,一類是微血管并發(fā)癥。大血管并發(fā)癥包括心肌梗塞、腦血栓、下肢血管病、糖尿病足等,微血管并發(fā)癥包括糖尿病腎病、糖尿病眼病、糖尿病神經(jīng)病變?;脽?24 的表格中顯示了大血管病變和微血管病變的相關因素。糖尿病的大血管病變與血脂、血壓、病程、年齡、肥胖的影響是最大的。微血管病變和血糖關系密切。所以,對于糖尿病病人不僅要控制血糖,因為控制好血糖可以明顯減少微血管并發(fā)癥的發(fā)生,更要控制血壓、血脂,因為糖尿病的病人主要死亡的原因是大血管并發(fā)癥。

有研究表明, 約 2 / 3 的糖尿病患者死于心血管疾病,包括 CHD 、腦卒中及外周血管疾病。大血管并發(fā)癥是糖尿病患者死亡和致殘的主要原因。

對糖尿病病人,很多患者常??吹降闹皇茄窃龈撸瑢︶t(yī)生來講血糖增高只是浮在水面上的冰山一角,更大的危險是胰島素抵抗、中心肥胖、高血壓、高血脂。假如我們只關注到水面上的高血糖而忽視了水面下的高血壓、高血脂、胰島素抵抗這些因素,那么這些病人很容易出現(xiàn)大血管并發(fā)癥。

因此,糖尿病需要一個綜合治療策略,包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式。降糖的措施里包括飲食控制、合理運動、血糖監(jiān)測、糖尿病自我管理教育、應用降糖藥物。我們常說糖尿病的治療是五架馬車,所謂五駕馬車只是降糖的五駕馬車,只是糖尿病控制的一部分。要全面預防和減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生,只降糖是不夠的,一定要采取降壓、降脂、抗凝、控制體重、改善生活方式等綜合治療策略。

五、糖尿病的綜合治療

糖尿病的綜合治療可以用“ ABC ” 3 個英文字母來表示。 A 代表控制血糖,然后是抗凝 (Aspirin);B 是血壓, Blood pressure ,是抗高血壓治療 ;C 是 Cholesterin ,降脂,降低膽固醇治療。

(一) A

A 代表血糖控制以及 aspirin 的應用。糖尿病是一個以高血糖為特征的疾病,把血糖控制好后可以減少和預防并發(fā)癥的發(fā)生。

1. 控制血糖

幻燈 30 的圖片是《 2 型糖尿病防治指南》里的一個圖,可以看到糖化血紅蛋白和 2 型糖尿病的發(fā)生有顯著關系。橫坐標是糖化血紅蛋白,縱坐標是糖尿病的并發(fā)癥,可以看到隨著糖化血紅蛋白蛋白的下降,糖尿病的并發(fā)癥也在逐步的降低,特別是在糖化血紅蛋白較高時,糖化血紅蛋白一旦有所降低,并發(fā)癥風險就可以有顯著的下降。

很多臨床研究中明確表明, 嚴格控制血糖對糖尿病的并發(fā)癥有很好的預防和降低作用。在美國的 DCCT 研究中,強化治療組血紅蛋白控制在 7% ,而常規(guī)組糖化血紅蛋白蛋白控制在 9% ,兩組糖化血紅蛋白相差 2% ,結果可以看到視網(wǎng)膜病變可以下降 63% ,糖尿病腎病可以下降 54% ,神經(jīng)病變可以下降 60% 。在 Kumamoto 研究中,強化治療組糖化血紅蛋白控制在 7% ,常規(guī)治療控制在 8% ,兩組間糖化血紅蛋白相差 1% ,但強化治療組的視網(wǎng)膜病變下降 17% ~ 21% ,糖尿病腎病下降 24% ~ 33% ,大血管并發(fā)癥也有一定程度的降低??偠灾?,血糖的控制可以使糖尿病的并發(fā)癥 有顯著的下降。

控制血糖是糖尿病治療的一個基本策略。 2 型糖尿病是一種進展性的疾病,隨著病程的進展,常常需要聯(lián)合治療。 生活方式干預是 2 型糖尿病的基礎治療措施,這種治療需貫穿于治療的始終, 如果單純生活方式不能使血糖控制達標,應開始藥物治療。

在藥物治療里,一線藥物是二甲雙胍,對于沒有禁忌證的 2 型糖尿病病人一般都選擇二甲雙胍,二甲雙胍應該一直保留在治療方案中,不適合二甲雙胍治療治療者選擇胰島素促泌劑和α糖苷酶抑制劑。二甲雙胍對大血管的研究證據(jù)最多,與其他藥物相比,能夠更有效地減少大血管并發(fā)癥的發(fā)生。二線藥物目前我國用的最多是胰島素促泌劑(磺脲類藥物), 不適合使用胰島素促分泌劑或α - 糖苷酶抑制劑者可選用 TZDs 或二肽基肽酶 -4 ( DPP-4 )抑制劑。不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。

三線治療,二線治療血糖未達標者可以加用胰島素,或者用 3 種口服藥聯(lián)合治療,其中 GLP-1 受體激動劑也可以用于三線治療。四線治療是三線治療血糖未達標者, 調(diào)整為多次胰島素注射治療。采用預混胰島素治療和多次胰島素治療時應停用胰島素促分泌劑。

幻燈 36 的圖片顯示的《 2 型糖尿病防治指南》里藥物選擇的一個流程,其中生活方式貫穿于整個過程,一線藥物是二甲雙胍,備用的是促泌劑和α糖苷酶抑制劑,二線藥物是胰島素促泌劑或加上α糖苷酶抑制劑,三線藥物包括 DPP-4 抑制劑、増敏劑,備選的是 GLP-1 ,四線治療是加基礎胰島素或者多次胰島素進行注射。

國際上還有很多對于藥物和胰島素的一個使用途徑。幻燈 37 顯示的是去年美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病協(xié)會制定的專家共識。根據(jù)一個藥會不會引起低血糖、花費、對體重的影響來進行選擇。建議只選一個藥的時候,二甲雙胍是首選; 2 線用藥可以選用 DDP-4 抑制劑類藥,還可以選用磺脲類藥、増敏劑或胰島素。

2. 抗血小板治療

糖尿病患者的高凝血狀態(tài)是發(fā)生大血管病變的重要原因。 阿司匹林可有效預防包括卒中、心梗在內(nèi)的心腦血管事件。已被推薦用于糖尿病患者和非糖尿病患者的一級預防和二級預防,可使心肌梗死降低約 30% ,卒中降低約 20% 。 一般阿司匹林最佳劑量是每天 75 ~ 100 mg ,每天一次。

假如病人已經(jīng)有心血管的病史, 應用阿司匹林 75 ~ 150 mg/d 作為二級預防措施。 假如病人沒有冠心病只是有一些高危的心血管風險, 應服用小劑量( 75 ~ 150 mg/d )阿司匹林;具有中危心血管風險患者,可考慮使用小劑量阿司匹林( 75 ~ 150 mg/d ); 低危心血管風險的成人糖尿病患者,不推薦阿司匹林。 對于 21 歲的 2 型糖尿病患者一般不推薦阿司匹林。假如 已有心血管疾病且對阿司匹林過敏者 , 可考慮使用氯吡格雷( 75 mg/d )作為替代治療。如果發(fā)生急性冠狀動脈綜合征的糖尿病患者,使用阿司匹林 + 氯吡格雷聯(lián)合治療 1 年。其他抗血小板藥物可用于阿司匹林過敏、有出血傾向、接受抗凝治療、近期胃腸道出血以及不能應用阿司匹林的活動性肝病患者。

(二) B

B 代表 blood pressure ,糖尿病人群并發(fā)高血壓的幾率較高?;脽?42 中顯示的是 UKPDS 研究, 黃色代表降低血壓對腦卒中、糖尿病任一終點、糖尿病死亡、糖尿病微血管并發(fā)癥的作用,而白色代表降糖獲得的益處。可以看到降低血壓后獲得的益處比降低血糖獲得的益處要大得多。此外,還有很多研究告訴我們,對于糖尿病人群,降低血壓對糖尿病相關死亡、預防心血管發(fā)生都有降低作用。所以,對于糖尿病有高血壓的一定要進行干預治療。如果收縮壓≥ 130mmHg 和(或)舒張壓≥ 80mmHg ,經(jīng)不同日隨訪證實即可開始干預。 目的是最大限度地減少靶器官損害,降低心血管疾病和死亡的危險,血壓控制目標是< 130/80mmHg ,對于年齡大的可以放寬到 140/85 mmHg 以下。

在藥物的選擇上,對于糖尿病的高血壓首選 ACEI 或 ARB ,因為這兩種藥物可以改善胰島素抵抗,而且有很多研究顯示, ACEI 和 ARB 對心腎的保護作用更強,所以這兩種藥物是首選。假如使用這兩種藥物血壓控制不佳,可以聯(lián)合使用 CCB 、吲噠帕胺類藥物、小劑量噻嗪類利尿劑或小劑量選擇性β受體阻滯劑,聯(lián)合降低血壓。

(三) C

C 代表 cholestro (膽固醇)。膽固醇在大動脈硬化里有非常重要的地位。動脈粥樣硬化發(fā)生的病理過程是低密度脂蛋白透過血管內(nèi)皮,在血管內(nèi)皮下沉積,沉積后被巨噬細胞吞噬,形成泡沫細胞,泡沫細胞多了以后就不斷堆積,堆積后形成粥樣斑塊,這種粥樣斑塊不斷地增大,增大到一定程度后可以破裂,破裂后可以形成血栓,血栓形成以后會使血管堵塞,從而引發(fā)一系列的心血管事件。在整個形成的過程中,血脂特別是低密度脂蛋白有一個非常核心的地位。降低膽固醇后可以使心血管疾病的發(fā)生率得到顯著的下降。

幻燈 48 顯示的是大動脈硬化的過程,低密度脂蛋白透過內(nèi)皮而被氧化,氧化后毒性增加,被巨噬細胞吞噬,吞噬 以后形成泡沫細胞,形成粥樣斑塊,粥樣斑塊破裂后可以堵塞血管。研究證實,低密度脂蛋白每下降 30mg/dL, 冠心病的相對危險就會下降 30% 。所以,對糖尿病人群來講,血脂控制是預防和減少糖尿病并發(fā)癥的一個很重要的治療措施。糖尿病人群的低密度脂蛋白顆粒更細小,顆粒數(shù)更多 , 更容易通過血管內(nèi)皮形成堵塞,因此,糖尿病人群血脂要求在指南中的指標要求更嚴格。

UKPDS 研究了糖尿病大血管并發(fā)癥相關因素,結果發(fā)現(xiàn)糖尿病大血管并發(fā)癥相關因素最強的是低密度脂蛋白膽固醇,第二個是舒張壓,第三個是吸煙,糖化血紅蛋白排在第五位。對糖尿病人群的大血管并發(fā)癥,血脂、血壓、吸煙的影響要比血糖高的多。經(jīng)過計算發(fā)現(xiàn),假如收縮壓下降 10 mmHg , 冠心病危險性下降 15% 。糖化血紅蛋白下降 1% ,冠心病危險性可以下降 11% ,但是低密度脂蛋白下降 1 mmol/l ,冠心病的危險性下降 36% 。在臨床上要使糖化血紅蛋白下降 1% 是很困難的,即使很困難,冠心病的危險性才減少 11% ,而低密度脂蛋白下降 1 mmol/l 是 很容易的,但是低密度脂蛋白下降 1 mmol/l ,冠心病危險性就下降 36% 。由此可以看到,對于糖尿病人群,降低血脂是非常重要的。

英國的 HPS 研究共納入糖尿病 20 , 536 人,結果發(fā)現(xiàn)使用他汀辛伐把血脂降低后,心血管事件可以得到顯著的下降 , 大概可以減少 30% 。而且這種作用與血糖沒有關系,即使是血糖控制不理想的人使用他汀后,仍然可以減少大血管事件的發(fā)生。國際還有許多研究 , 包括 4s 研究、 LIPID CARE 研究、 WOSCOPS 研究都顯示降低血脂后,可以使糖尿病的大血管并發(fā)癥得到顯著的下降。

所以對糖尿病病人,控制血脂是減少糖尿病大血管并發(fā)癥很重要的一個方面。 糖尿病患者每年應至少檢查一次血脂(包括 LDL-C 、總膽固醇、三酰甘油及 HDL-C )。 2 型糖尿病患者常見的血脂異常是三酰甘油升高及 HDL-C 降低。所有血脂異常的患者都應接受強化的生活方式干預治療,如 減輕體重、增加運動、減少飽和脂肪酸和膽固醇的攝入、戒煙、限酒、限鹽。

低密度脂蛋白不同的人群有不同的目標值,一般的糖尿病病人要求低于 2.59 mmol/L ,假如已經(jīng)有冠心病則要控制在 1.8 mmol/L 以下的水平,而在我國的指南里建議 LDL-C<2.07mmol/L ( 80mg/dl )。糖尿病病人的低密度脂蛋白的要求是越來越嚴,一般要求糖尿病人群的低密度脂蛋白最好能小于 1.8 mmol/L 。

對于血脂異常的人群,假如 年齡 >40 歲, LDL-C >2.5mmol/L 或 TC>4.5mmol/L ,要加用他汀類藥物;而 40 歲以下者,同時存在其他心血管疾病危險因素 也要進行他汀類藥物進行治療。假如三酰甘油濃度超過 4.5mmol/ L ,可以先用貝特類藥物;他汀類藥物治療后 LDL-C 已達標,但三酰甘油> 2.3mmol/L , HDL-C < 1.0 mmol/L ,可以考慮加用貝特類藥物,這是血脂異常的治療流程。

糖尿病的治療應該是一個綜合治療,應該包括“ ABC” 三個字母所代表的內(nèi)容??偠灾?,我們診治一個糖尿病病人,要看他的“ ABC” 的數(shù)值是多少 , 同時還要看他的“ ABC” 的目標值應該是多少 , 針對這個病人的目標值應該采取什么樣的治療措施。

幻燈 62 顯示的是 2 型糖尿病降脂、降壓、降糖、抗凝的臨床和篩查路徑。在我國的治療流程里,可用一個簡單的“ ABC” 表格表示, A 代表阿司匹林,假如沒有對阿司匹林過敏,不是出血體質(zhì),沒有腎功能衰竭,沒有肝功能衰竭,就及時加上阿司匹林。 B 是血壓,假如血壓正常低于 130/80 mmHg ,暫時不考慮降壓治療,假如血壓高,一定要加上 ACEI 、 ARB 之類藥物。 C 是降脂治療,假如血脂大于 2.6 mmol/L , 要及時把加上他汀類藥物。


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