肝性腦病的診療及預(yù)防-2肝性腦病的病理生理

幻燈 2 的示意圖。中心部分是肝臟，肝功能不全。在肝臟本身對(duì)一些氨的產(chǎn)物。實(shí)際上就是蛋白質(zhì)代謝的一個(gè)終產(chǎn)物。主要是從腸道來(lái)的。這有個(gè)腸道。腸道在腸道菌群的作用下，可以分解很多蛋白質(zhì)的終產(chǎn)物。其中就形成谷氨酸，谷氨酰。這些氨類的物質(zhì)，可以不經(jīng)過(guò)肝臟解毒，而直接分流到血流當(dāng)中，當(dāng)中，進(jìn)入到血腦屏障。這是個(gè)非常重要的關(guān)鍵部位。它的源頭最主要的是在腸道。腸道是是氨基酸代謝最重要的產(chǎn)物，是產(chǎn)生氨的最重要的場(chǎng)所。所以腸道，肝臟，現(xiàn)在大家都公認(rèn)，有一個(gè)肝腸軸。這個(gè)環(huán)節(jié)，這個(gè)鎖鏈，當(dāng)中任何一個(gè)部分的打擊，都可能造成氨的產(chǎn)生過(guò)多，清除過(guò)少。肝臟無(wú)病可以造成損害，有病可以加重。對(duì)于這個(gè)氨的產(chǎn)生。比較小部分的是在肌肉組織產(chǎn)生的。肌肉組織，也可以形成谷氨酸，谷氨酰胺。谷氨酸可以結(jié)合氨來(lái)清除氨。如果肌肉組織有損傷，出現(xiàn)代謝障礙，或者缺乏胰島素的平衡作用?？赡艽娣e大量沒有被代謝的谷氨酸。就不能夠結(jié)合更多的氨。這些氨也同樣可以的進(jìn)入到血流，參與分流，進(jìn)入到腦部，血腦屏障。另外一部分是通過(guò)腎臟。腎臟的細(xì)胞，也可以進(jìn)行谷氨酸，谷氨酰胺的代謝。也不斷的通過(guò)結(jié)合氨，谷氨酸結(jié)合氨，形成一些血溶性的、能夠從腎小管清除掉的、作為尿的成份清除廢物，給清除掉。增加氨的去路。如果在腎上有病。或者在肝病的基礎(chǔ)上存在肝綜合征。大量的腎臟有效利用率減少，就通過(guò)腎臟來(lái)清除氨的作用就削弱了。不管是從腸道，肌肉、腎臟，這些因素，最后都要造成氨的產(chǎn)生過(guò)多。去除去路減少。加速的通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入到腦組織。我們最重要受打擊的就是星型細(xì)胞，星型細(xì)胞在線粒體里面，是來(lái)進(jìn)行氨基酸的代謝，三羧酸循環(huán)。就氨基酸的代謝當(dāng)中，通過(guò)三羧酸循環(huán)，α酮氨酸的代謝可以產(chǎn)生谷氨酰胺，谷氨酰胺進(jìn)一步進(jìn)入到神經(jīng)元。神經(jīng)元的突出部分，在正常的情況可以完成氯的代謝。如果在它的表面一些受體收到氨的毒性作用以后，這些受體發(fā)生改變。不能夠進(jìn)行正常的突觸之間的離子的交流，比如在突觸后神經(jīng)元，這些神經(jīng)元引起氯的泵出，泵出的這個(gè)泵發(fā)生破壞，不能把大量的氯釋放到突觸的間隙當(dāng)中。大量的氯，可以進(jìn)入到突觸后的神經(jīng)元，就使神經(jīng)的正常的傳導(dǎo)發(fā)生中斷，發(fā)生抑制的作用。總體我們看，在這個(gè)當(dāng)中，所有的中毒當(dāng)中，氨中毒是非常重要的因素。

氨主要是從腸道來(lái)的。腸的上皮細(xì)胞里進(jìn)行著氨基酸的代謝，特別能夠把谷氨酰胺，結(jié)合分解成氨和谷氨酸。在正常的情況下，這是個(gè)可逆的過(guò)程。腸道在細(xì)菌分解的情況下，這些含氮的物質(zhì)，蛋白質(zhì)代謝終的產(chǎn)物的尿素，也可以產(chǎn)生氨，這兩種來(lái)源都是可逆的。對(duì)谷氨酰胺來(lái)說(shuō)。在腸道，如果 PH 小于 6 的情況下，偏于酸性的情況下，有利于氨在進(jìn)一步結(jié)合氫離子，變成無(wú)毒的、水溶性的、金屬的銨。這種銨可以通過(guò)糞便，水溶性的排出去。但是如果在腸腔的PH比較高。出現(xiàn)代謝性的堿中毒的情況下。大于6的情況下，大量的這種離子型的銨，就四價(jià)的氨，又可以分解成銨。這種銨，它就進(jìn)一步通過(guò)腸壁進(jìn)入到血流里面，產(chǎn)氨增多，增加分流到腦部。

氨的毒性環(huán)節(jié)，現(xiàn)在研究得相當(dāng)透徹。從宏觀、從微觀說(shuō)，可以大體上看它作用的靶位。首先，它可以直接影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，影響到神經(jīng)細(xì)胞的突觸受體，影響到遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)。第二方面，可以在代謝的過(guò)程當(dāng)中產(chǎn)生一氧化氮活化，可以進(jìn)一步產(chǎn)生其它的活性氧，構(gòu)成成氧化應(yīng)激的損傷。即所謂二次的打擊?？梢杂绊戔}的通道。在鈣離子的參與下，影響進(jìn)一步的代謝?？梢杂绊懹洃浀纳磉^(guò)程。影響到腦的血流的分部。影響到信使核糖核酸和蛋白的表達(dá)，影響線粒體的功能，可以影響外周的GABA，γ-氨基丁酸，苯二氮卓受體這個(gè)復(fù)合體的配體的結(jié)構(gòu)。另外也影響神經(jīng)類固醇的合成。神經(jīng)類固醇在肝性腦病病理生理的作用，受到重視。另外在有炎癥的一些誘導(dǎo)之下，氨也可以產(chǎn)生過(guò)多。在氨存在的情況下，也誘導(dǎo)一些炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。可以直接引起星型細(xì)胞的腫脹，讓它失去功能?？梢栽斐梢暽窠?jīng)的活化。有氨的損壞，讓它對(duì)氨更為敏感，氨可以直接影響到腦的電位。使細(xì)胞的膜電位發(fā)生破壞性的打擊。失去正常的傳導(dǎo)功能。影響顱內(nèi)壓，因?yàn)樯窠?jīng)細(xì)胞的水腫。匯集在一起，就形成顱內(nèi)壓增加。進(jìn)一步加重腦的損傷和影響腦部的供血。也可能影響到， N 鉀硒和門冬氨酸環(huán)磷酸鳥苷這個(gè)關(guān)鍵受體的作用，也進(jìn)一步加重神經(jīng)遞質(zhì)的破壞釋放和轉(zhuǎn)運(yùn)。

有關(guān)氨對(duì)腦的毒性，有以下這些方面：直接干擾腦細(xì)胞的三羧酸循環(huán)。三羧酸循環(huán)是三個(gè)羧酸，它的循環(huán)直接影響到糖代謝、脂肪代謝和氨基酸的代謝，在三羧酸循環(huán)當(dāng)中，要形成大量的高能磷酸鍵（ATP）， ATP是腦的重要能源。第二方面增加腦的神經(jīng)抑制遞質(zhì)，將增加酪氨酸，苯丙氨酸，色氨酸，它的攝取。第三方面，它可以直接損傷星型細(xì)胞，星型細(xì)胞可以形成病態(tài)的 Alhzeimer Ⅱ 型細(xì)胞。就是癡呆型的細(xì)胞，干擾神經(jīng)膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)。直接干擾神經(jīng)的電生理活動(dòng)。影響腦的基因的表達(dá)。特別是神經(jīng)細(xì)胞膜上的受體的表達(dá)和調(diào)控。影響到線粒體通透性的改變，功能的衰竭。線粒體是腦細(xì)胞很重要的生理代謝場(chǎng)所，它受到打擊，腦的正常生理功能明顯受到破壞性的打擊。接下來(lái)在氨的毒性作用下激化了氧化系統(tǒng)，使大量的氧自由基產(chǎn)生過(guò)多，有利于二次打擊。誘導(dǎo)，催化炎癥細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的腦組織細(xì)胞的損傷。

下面來(lái)復(fù)習(xí)一下生化的代謝過(guò)程，中間部分是一個(gè)三羧酸。α酮戊二酸、草酰乙酸、檸檬酸，是非常有名的三羧酸循環(huán)。它不斷的循環(huán)過(guò)程當(dāng)中都需要，在這些過(guò)程當(dāng)中，在α酮戊二酸的過(guò)程當(dāng)中可能要結(jié)合氨，在代謝的過(guò)程當(dāng)中不斷的產(chǎn)生氫離子和水，要形成高能磷酸鍵 ATP 。借助于草酰乙酸，可以跟糖代謝相結(jié)合。攝入的葡萄糖，可以轉(zhuǎn)化成六磷酸葡萄糖，在有磷酸果糖激酶的參與下，可以把六磷酸葡萄糖代謝為丙酮酸，丙酮酸就可以轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，加入到三羧酸循環(huán)。丙酮酸另一個(gè)代謝途徑。是在輔酶1和2的參與下，結(jié)合了二氧化碳就轉(zhuǎn)化成乙酰輔酶A，就與脂肪代謝進(jìn)行交叉。乙酰輔酶 A 轉(zhuǎn)化成乙酰乙酸，可以進(jìn)行有利于脂肪酸的進(jìn)一步代謝。這個(gè)當(dāng)中乙酰乙酸可以跟林錳酸進(jìn)行交結(jié)，進(jìn)入到三羧酸循環(huán)，進(jìn)一步的產(chǎn)生能量。丙酮酸很小的一部分在無(wú)氧消解的情況下可以形成乳酸，清除掉。在三羧循環(huán)過(guò)程當(dāng)中，可以不斷的結(jié)合氨，清除氨。就由 α 酮戊二酸轉(zhuǎn)化成谷氨酸，谷氨酸是我們主要的興奮性的遞質(zhì)。在過(guò)多的情況下，它也可以進(jìn)一步結(jié)合銨，就轉(zhuǎn)化成谷氨酰胺。這是一個(gè)抑制性的遞質(zhì)。同樣也要消耗能量。如果谷氨酰胺產(chǎn)生過(guò)多，它可以進(jìn)一步的分解成、轉(zhuǎn)化成谷氨酸。把氨給消化掉。在腸道有一部分在谷氨酸羧基酶的作用下，是有腸道細(xì)菌，產(chǎn)生的情況下，可以轉(zhuǎn)換成 γ- 氨基丁酸，這是一個(gè)非常重要的受體的配體這個(gè)整個(gè)的三羧循環(huán)當(dāng)中，關(guān)系到糖代謝，脂肪代謝，和蛋白代謝，在這些過(guò)程都是在，就神經(jīng)細(xì)胞來(lái)說(shuō)是在線粒體在它膜上。有 ATP 酶，也能完成鈉鉀受體的功能，可以把鈉排出到細(xì)胞外，鉀轉(zhuǎn)入到細(xì)胞內(nèi)，形成的平衡。通過(guò)生化代謝結(jié)構(gòu)圖。我們可以進(jìn)一步去理解氨的在這些重要的環(huán)節(jié)，我用紅字表明的這些環(huán)節(jié)，都有銨的參與。它的過(guò)多的情況下，就是發(fā)生它的毒性作用。直接影響到腦組織細(xì)胞內(nèi)的糖元。使得糖元產(chǎn)生減少。葡萄糖減少，直接影響能源。第二方面，影響三羧酸循環(huán)。因?yàn)樵谶@一過(guò)程當(dāng)中，需要氨的參與。氨產(chǎn)生過(guò)多，加重了三羧酸循環(huán)的負(fù)擔(dān)。在這些的代謝的過(guò)程當(dāng)中，重要的 ATP 形成減少，所以缺少能源物質(zhì)。第四方面，直接刺激神經(jīng)細(xì)胞膜。對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜是有直接的損害作用。

下面看一下γ-氨基丁酸的合成和代謝。主要是在腸道進(jìn)行的。在腸道，氨基酸的代謝有重要的物質(zhì)，谷氨酸形成。它對(duì)腸道細(xì)菌的作用下，谷氨酸脫羧酶的作用下可以轉(zhuǎn)換成γ-氨基丁酸，γ-氨基丁酸是個(gè)非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)，一個(gè)配體。這樣一個(gè)物質(zhì)，產(chǎn)生過(guò)多，我們可以把它排泄掉。變成琥珀酸半醛，在進(jìn)一步變成琥珀酸。琥珀酸我是參與三羧酸循環(huán)的，正常情況下可以不斷的產(chǎn)生，不斷的減少，達(dá)到一個(gè)代謝的平衡作用。

γ- 氨基丁酸、苯二氮卓受體、復(fù)合體的學(xué)說(shuō)。在腸道細(xì)菌的作用下，谷氨酸可以在脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)換成 γ-氨基丁酸。這個(gè)γ-氨基丁酸，它結(jié)合在另一個(gè)配體苯巴比妥。苯巴比妥和 苯二氮卓類藥物都是構(gòu)成了 GABA/NZ 復(fù)合體，就是γ-氨基丁酸 苯二氮卓復(fù)合體。這個(gè)復(fù)合體是神經(jīng)遞質(zhì)的一個(gè)重要受體。三個(gè)重要的配體，減少一個(gè)配體都可能使這個(gè)受體破壞。

腦部的神經(jīng)元有一個(gè)突觸，是神經(jīng)接頭的轉(zhuǎn)換站。突觸前的神經(jīng)元，它的末梢有很多的囊包，有很多種的神經(jīng)遞質(zhì)，也有很多的離子。特別是氯離子，在突觸的表面、膜的結(jié)構(gòu)當(dāng)中有氯離子的泵，這個(gè)泵是不斷的把氯離子泵到突觸間隙當(dāng)中。如果這個(gè)泵受到打擊，比如受到氨的打擊。這個(gè)泵就失效了，大量的氯，就不能夠發(fā)揮這個(gè)氯離子的神經(jīng)傳導(dǎo)的作用。它就進(jìn)入到突觸后的神經(jīng)細(xì)胞里，它不能夠外泵，不能夠外流，而轉(zhuǎn)換內(nèi)流。大量的氯離子內(nèi)流，進(jìn)入到突觸后的神經(jīng)元，神經(jīng)的信號(hào)就不能夠發(fā)揮傳導(dǎo)了，失去作用了，必須有氯的介導(dǎo)。所以在這個(gè)受體當(dāng)中，苯二氮卓的受體，是發(fā)揮重要的結(jié)構(gòu)的，在這個(gè)膜的結(jié)構(gòu)。左邊實(shí)際上是一個(gè)突觸后的神經(jīng)元，這個(gè)突觸后的神經(jīng)元，它是接受上一個(gè)神經(jīng)元來(lái)的介質(zhì)，這個(gè)神經(jīng)元上的膜上面有個(gè)很重要的結(jié)構(gòu)，叫做 NMDAR ，就是 N- 鉀基 -D 天冬氨酸受體。這個(gè)受體能夠接受突觸后前的受體傳來(lái)的信息。谷氨酸是一個(gè)很重要的興奮神經(jīng)遞質(zhì)。接受這個(gè)遞質(zhì)以后，在突觸后的神經(jīng)元內(nèi)，在有鈣離子的參與下，有神經(jīng)型的一氧化氮和酶的作用下，能夠形成環(huán)磷酸鳥苷， cGMP 。這個(gè)中間要有可溶性的鳥苷酸環(huán)化酶的參與，把谷氨酸進(jìn)行代謝。在代謝的過(guò)程當(dāng)中產(chǎn)生了一氧化氮。這個(gè)一氧化氮可以抑制星型細(xì)胞中一個(gè)很重要的谷氨酰轉(zhuǎn)換酶，這個(gè)谷氨酶的主要作用是在星型細(xì)胞里把谷氨酰轉(zhuǎn)換成谷氨酰胺。在這個(gè)過(guò)程當(dāng)中是需要清清除、消耗氨的。谷氨酸結(jié)合銨以后變成谷氨酰胺。如果不斷的銨產(chǎn)生過(guò)多，已經(jīng)超過(guò)谷氨酸所能代謝的程度。那個(gè)氨就不斷的產(chǎn)生谷氨酰胺。這個(gè)谷氨酰胺對(duì)星型細(xì)胞來(lái)講，它是一個(gè)非常高滲的物質(zhì)，它能夠吸收大量的水份，就是從吸收星型細(xì)胞膜外面間隙里面的水份，造成星型細(xì)胞的腫大，星型細(xì)胞的正常的生理功能就被打斷。破壞。這個(gè)星型細(xì)胞一個(gè)來(lái)源是通過(guò)突觸后的神經(jīng)元代謝來(lái)的一氧化氮，這個(gè)是一個(gè)氧化物。另一方面也可以直接接受神經(jīng)細(xì)胞釋放的谷氨酸，直接進(jìn)入到星型細(xì)胞來(lái)進(jìn)行代謝，來(lái)不斷的清除氨，但這些水平都被打斷以后無(wú)疑的產(chǎn)生更多的谷氨酰胺，更多的銨都清除不掉。這兩個(gè)都是非常有毒性作用的，造成星型細(xì)胞的水腫。關(guān)于水腫我們從前一章已經(jīng)看到它的病理形態(tài)有組織細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變的支持學(xué)說(shuō)。

外周型的苯二氮卓受體。所謂外周型，指在星型細(xì)胞內(nèi)的線粒體的膜上面的一個(gè)復(fù)合體。這個(gè)外周型的苯二氮卓受體，縮寫是P 代表外周， TB外周型的，S簡(jiǎn)稱外周型的苯二氮卓受體。外周型的苯二氮卓受體是在線粒體的膜上。膜的結(jié)構(gòu)，有外膜，有內(nèi)膜。外膜，縮寫為 OMM 。內(nèi)膜，縮寫 IMM 。在外膜上有很多的受體樣的結(jié)構(gòu)，其中有神經(jīng)類固醇的結(jié)構(gòu)。它的結(jié)構(gòu)組織之一是，TSPO，是傳輸型的一個(gè)蛋白，或者叫移位蛋白。第二個(gè)，是VDAG/VDAC。VDAG/VDAC是一個(gè)獨(dú)立的通道。這種通道實(shí)際上也是一個(gè)蛋白，它可以與TSPO組合在一起，可以把外膜上來(lái)的膽固醇、固醇類的物質(zhì)，特別像膽固醇的結(jié)構(gòu)，可以運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)膜上。在內(nèi)膜上經(jīng)過(guò)P450SCC（膽固醇側(cè)面一個(gè)清除酶），在這種酶的作用下，可以進(jìn)一步把膽固醇代謝轉(zhuǎn)化為甾烯醇酮。甾烯醇酮是神經(jīng)類固醇的物質(zhì)。這種物質(zhì)在我們神經(jīng)細(xì)胞的活動(dòng)當(dāng)中，是充當(dāng)非常重要的角色。

神經(jīng)類固醇在肝性腦病當(dāng)中的作用。神經(jīng)類固醇，一方面可以直接作用于神經(jīng)突觸后的受體。突觸后的受體影響到 GABA，就是γ-氨基丁酸受體；也影響到其它的受體；也影響5-HT受體， NMDA受體，就是 N-甲基-D-天冬氨酸；也可以影響到甘氨酸受體，阿片受體。其中非常重要的，如 GABA 受體、 5-HT 受體、都是導(dǎo)致肝性腦病的抑制性受體。另一個(gè)方面，它可以間接通過(guò) GABAγ- 氨基丁酸受體能的神經(jīng)元神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用，在這個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)中，作用當(dāng)中離不開神經(jīng)類固醇。這個(gè)物質(zhì)進(jìn)一步可以再抑制其它的神經(jīng)遞質(zhì)。所以它正常情況是需要平衡的，不能過(guò)多，也不能過(guò)少。第三方面和腦的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞核內(nèi)受體結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)一些基因表達(dá)。很多重要的基因，特別有關(guān)一些毒性代謝的，毒性物質(zhì)代謝的一些基因。

再看一下幻燈12示意圖，進(jìn)一步了解神經(jīng)類固醇在肝性腦病中的作用。最下面就是一個(gè)血腦屏障（BBB）。血液中來(lái)源于其它組織代謝的膽固醇的前體，可能被血腦屏障阻礙了，在正常情況下不可能大量的、無(wú)障礙的進(jìn)入血腦屏障。如果在氨、錳存在的情況下，可以使這個(gè)屏障打通。通透性增加，進(jìn)入血腦屏障。這些膽固醇類的這些物質(zhì)，可以通過(guò)不同的受體的轉(zhuǎn)運(yùn)。在這個(gè)最大的星型細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)圖當(dāng)中，神經(jīng)類固醇的這個(gè)物質(zhì)，可以進(jìn)一步的代謝形成，第一部分形成 γ- 氨基丁酸的受體，在神經(jīng)元的突觸，神經(jīng)元的受體，這個(gè)膜上有這個(gè)受體。第二方面也可能影響到NMDA受體，就是N-甲酰天冬氨酸受體。也可以影響五羥色胺的受體。綜合這些受體，可以形成一個(gè)突觸神經(jīng)膜的前后的應(yīng)激傳導(dǎo)?？傊荒芡瓿膳d奮狀態(tài)的神經(jīng)傳導(dǎo)。另外，小部分在除了神經(jīng)元的細(xì)胞以外，有膠質(zhì)細(xì)胞，也有這樣的類似的轉(zhuǎn)輸?shù)墓δ?，可以形成把神?jīng)固醇的物質(zhì)進(jìn)一步形成一個(gè)細(xì)胞因子。細(xì)胞因子其實(shí)本質(zhì)上也是一個(gè)蛋白物質(zhì)，也是一種類似酶類物質(zhì)的一個(gè)活性的物質(zhì)。這種活性的物質(zhì)也可以反過(guò)來(lái)再作用于星型細(xì)胞，以及星型細(xì)胞炎癥性的、催化性的損傷?？傊谶@些代謝的過(guò)程當(dāng)中，可以看到神經(jīng)類固醇存在重要的轉(zhuǎn)輸?shù)囊粋€(gè)角色，或者是直接的作用。這些作用如果在加上氨，再加上錳的的毒性作用，可能就是雪上加霜了，可以放大這些效應(yīng)。

這些年，在微觀的水平上，對(duì)這些分子的機(jī)制，有一些研究。對(duì)神經(jīng)類固醇的作用，可以歸納。它可以由星型細(xì)胞主要產(chǎn)生合成的，在星型細(xì)胞里完成的，它可以結(jié)合和調(diào)節(jié)不同的膜的各種受體，如5-HT 的受體、γ- 氨基丁酸的受體、還有N-甲基-D-天冬氨酸受體這些神經(jīng)類固醇，四清黃鐵銅、四氫脫氧皮質(zhì)酮都是這類的物質(zhì)。這類物質(zhì)從臨床的研究可以發(fā)現(xiàn)它是GABA/BZ復(fù)合體的受體，非常強(qiáng)力的構(gòu)象調(diào)節(jié)因子。完成它的形態(tài)，和生理功能。所以神經(jīng)類固醇在治療過(guò)程當(dāng)中還可以從這個(gè)靶點(diǎn)上去了解深化它的作用。

下面再討論另外一個(gè)很重要的毒性物質(zhì)，就是錳。錳是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，特別是基底節(jié)的一個(gè)主要靶器官。受累的器官，可能見 Parkinson 綜合征，以正常麻痹為代表的一個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，可以出現(xiàn)這種病態(tài)的這種表現(xiàn)。主要的作用有錳的毒性作用形成，引起這樣的一種類似的表現(xiàn)。星形細(xì)胞是早期功能障礙和受損的部位。除了銨的打擊以外，星型細(xì)胞也受到錳的打擊，這個(gè)如果長(zhǎng)期接觸錳的物質(zhì)，多巴氨能神經(jīng)可受到打擊，它對(duì)錳非常敏感，造成神經(jīng)缺失，可能相應(yīng)的支配器官就不能完成正常的效應(yīng)?；坠?jié)的膠質(zhì)細(xì)胞可能出現(xiàn)受到刺激以后發(fā)生增生改變，可以出現(xiàn)老年癡呆型。它的物質(zhì)基礎(chǔ)2型的癡呆型的細(xì)胞不斷增生，因?yàn)槭艿藉i的刺激作用，實(shí)際上是從星型細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來(lái)的，它就不能完成正常的星型細(xì)胞的功能。

錳對(duì)星型細(xì)胞是有高度的親和力的，容易在星型細(xì)胞的系立體里存積下來(lái)，破壞線粒體，破壞 氧化磷酸化，破壞糖酵解酶甘油醛-3-磷酸脫氫酶。因?yàn)殄i的刺激，受到打擊以后，受到一個(gè)激化的作用，就增加一個(gè)細(xì)胞外的這個(gè)谷氨酸的濃度的，就出現(xiàn)一個(gè)這個(gè)過(guò)度的興奮的狀態(tài)。所以有的這個(gè)肝性腦病人可以表達(dá)為興奮、躁動(dòng)等改變。可能跟這個(gè)病理生理有關(guān)系，錳的刺激以后，可能誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮，氧化性的自由基，促進(jìn)氧化性的代謝，造成鹽性的介質(zhì)的產(chǎn)生過(guò)多，增加外周型的GABA的這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，結(jié)合的密度，實(shí)際上也強(qiáng)化了受體的功能。也可以增加神經(jīng)類固醇的合成，有利于抑制性的固醇產(chǎn)生過(guò)多，神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)構(gòu)象發(fā)生破壞性的打擊。

有錳中毒、肝性腦病，在核磁圖像上可以發(fā)現(xiàn)到異常。左圖是健康的，在這個(gè)椎體外系的中樞，有蒼白球、有殼核這些系統(tǒng)當(dāng)中。右圖，如果錳的沉積，就可能發(fā)生一些高型號(hào)。圖上發(fā)白的、箭頭所值的是有所破壞的。

氧化應(yīng)激的作用。氧化應(yīng)激的作用與肝性腦病是非常有關(guān)系的。在酒精性的肝病，可以發(fā)生肝硬化，也可以發(fā)生肝性腦病的。在乙醇的代謝過(guò)程當(dāng)中，細(xì)胞色素2E1能使乙醇氧化自由基產(chǎn)生過(guò)多。特別是像超氧陰離子自由基、羥自由基、過(guò)氧化氫、羥乙基自由基，其實(shí)在酒精的損耗下，發(fā)生肝病，也同時(shí)產(chǎn)生過(guò)多的氧自由基。這個(gè)自由基也可以同樣的對(duì)，血腦屏障也是一個(gè)打擊，第二方面，身體有谷胱甘肽一個(gè)天然的抗氧化系統(tǒng)，它可以抗氧化。消耗耗竭后，可以促進(jìn)生理功能的障礙，可以促進(jìn)線粒體它的損傷，電子傳遞作用失活。像谷胱甘肽、維生素E、維生素A，都是天然的抗氧化的系統(tǒng)。在氧自由基的作用下，耗去大量的抗氧化的物質(zhì)，第三方面，活性氧可以傳遞電子，直接氧化細(xì)胞的大分子物質(zhì)，造成氧化性的損傷進(jìn)一步氧化其它的物質(zhì)，特別是蛋白類的物質(zhì)、酶類的物質(zhì)，造成很多生理生化功能的損傷，也破壞細(xì)胞的完整性。很多的膜的結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)上本質(zhì)就是蛋白或者糖蛋白、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸及糖的代謝，都受到很重要的影響。

在肝硬化的當(dāng)中，脂質(zhì)過(guò)氧化的增高有很多原因。比如從氫氧化產(chǎn)生的過(guò)程當(dāng)中，纖維組織壓迫肝組織，肝組織它的血流，血供減少了，缺血缺氧，然后通過(guò)黃嘌呤氧化酶的系統(tǒng)就進(jìn)一步形成大量超氧陰離子，這是一個(gè)方面。第二方面，因?yàn)槿毖毖?，肝臟不能合成超氧化物歧化酶（ SOD ），這是清除氧自由基的一個(gè)重要的抗氧化系統(tǒng)，清除氧化物的能力就下降了。第三方面肝臟的整體解毒功能的減退，造成有毒的物質(zhì)的蓄積。除了氨直接對(duì)腦的打擊，對(duì)肝臟也有損傷的，激活肝臟的一些吞噬細(xì)胞的吞噬作用，在吞噬過(guò)程中有催化細(xì)胞因子產(chǎn)生大量氧自由基。作用氧自由基的清除劑，像硒類、谷胱甘肽過(guò)氧化物的不斷被耗竭，不斷的消耗。這種反復(fù)的連鎖的反應(yīng)就不斷的產(chǎn)生。所以在慢性肝病當(dāng)中，在肝臟直接的損害，會(huì)對(duì)腦的直接損害，這個(gè)氧化應(yīng)激都是一個(gè)非常重要的過(guò)程，腸道也是一個(gè)重要的關(guān)鍵部位。

下面討論三羧酸循環(huán)當(dāng)中最重要的谷胱甘肽，這是三個(gè)氨基酸組合的一個(gè)多肽。谷氨酸、胱氨酸、和甘氨酸，簡(jiǎn)稱谷胱甘肽。在肝細(xì)胞的濃度是相當(dāng)高的，具有很重要的抗氧化作用。是個(gè)很多抗氧化物的一個(gè)重要的輔酶，它是肝細(xì)胞產(chǎn)生的一個(gè)重要的物質(zhì)基礎(chǔ)。肝細(xì)胞當(dāng)中的，腺苷蛋氨酸，來(lái)說(shuō)，它是谷胱甘肽的一個(gè)前體。了解的谷胱甘肽的作用，可以用前體來(lái)做治療的藥物，它的治療作用是模擬谷胱甘肽抗氧化的作用。在各種肝病的時(shí)候谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸都是減少的。在研究肝病腦病的病理生理實(shí)際上主要的目的是深刻了解肝病腦病的本質(zhì)，來(lái)進(jìn)一步指導(dǎo)它的預(yù)防和處理，來(lái)深刻理解它的作用靶點(diǎn)，打下基礎(chǔ)。