肺癌的規(guī)范化診療-1肺癌的診斷和治療原則

一、概述

（一）定義及流行病學

原發(fā)性支氣管肺癌是當今世界各國常見的惡性腫瘤，是發(fā)病率和死亡率雙第一的惡性腫瘤。

2012 年全球最常見癌癥依次為肺癌 (180 萬， 13%) 、乳腺癌（ 170 萬， 11.9% ）和結腸直腸癌（ 140 萬， 9.7% ）。

最主要致死癌癥為肺癌（ 160 萬， 19.4% ）、肝癌（ 80 萬， 9.1% ）和胃癌（ 70 萬， 8.8% ）。

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤之一 ,2012 年衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒顯示， 2009 年肺癌的發(fā)病率和死亡率均占我國惡性腫瘤的第 1 位。

（二）病因

1 、吸煙

2 、空氣污染

3 、職業(yè)因素：吸入放射性物質(zhì)，長期接觸煤氣、瀝青、含有放射性的金屬礦、微波輻射

4 、放射治療

5 、其他：免疫功能低下

（三）病理

肺癌的大體分型：

1 、腫瘤發(fā)生部位

（ 1 ）中央型：腫瘤發(fā)生在段以上支氣管，亦即發(fā)生在支氣管及段支氣管。

（ 2 ）周圍型：腫瘤發(fā)生在段以下的支氣管。

（ 3 ）彌漫型：腫瘤發(fā)生在細支氣管或肺泡，彌漫分布于兩肺。

（ PPT4 ）

如圖所示，從左往右，依次是三種類型肺癌的 CT 影像圖。

2 、以腫瘤的肉眼形態(tài)分型

（ 1 ）管內(nèi)型：腫瘤限于較大的支氣管腔內(nèi)，呈息肉狀或菜花狀，向管腔內(nèi)突起，也可沿管壁蔓延，呈管套狀，多數(shù)無管壁外浸潤。

（ 2 ）管壁浸潤：腫瘤侵犯較大的支氣管管壁，管壁粘膜皺襞消失，表面呈顆粒狀或肉芽樣，管壁增厚，管腔狹窄，并向管壁外組織浸潤，腫塊的切面仍可見支氣管，管壁結構仍存在。

（ 3 ）結節(jié)型：腫塊呈圓形或類圓形，直徑小于 5 ㎝，與周圍組織分界清楚時，腫塊邊緣常呈小分葉狀。

（ 4 ）塊狀型：腫塊形狀不規(guī)則，直徑大于 5 ㎝，邊緣呈大分葉狀，與周圍肺組織分界不清。

（ 5 ）彌漫浸潤型：腫瘤不形成局限的腫塊，而呈彌漫浸潤，累及肺葉或肺段的大部分，與大葉性肺炎相似。

（四）組織發(fā)生

1 、支氣管表面上皮的基底細胞可發(fā)生鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌或腺鱗癌。

2 、支氣管表面上皮的神經(jīng)內(nèi)分泌細胞可發(fā)生神經(jīng)內(nèi)分泌癌—小細胞肺癌。

3 、肺泡 II 型上皮及細支氣管 Clara 細胞可發(fā)生細支氣管肺泡癌。

而 Yesner 等強調(diào)不論肺癌的組織類型有多少，都起源于上皮基底層小細胞，癌變后向不同方向分化的結果。并用以解釋不同類型肺癌組織來源的同一性和細胞表型的多樣性，以及隨著時間的推移或治療的影響而出現(xiàn)癌細胞類型轉(zhuǎn)變的原因。

二、肺癌的分類

（一）肺癌的組織學類型

2004 年 WHO 肺癌組織學類型如下：

1 、鱗狀細胞癌

（ 1 ）鱗狀細胞癌，乳頭狀亞型

（ 2 ）鱗狀細胞癌，透明細胞亞型

（ 3 ）鱗狀細胞癌，小細胞亞型

（ 4 ）鱗狀細胞癌，基底細胞亞型

2 、小細胞癌

（ 1 ）復合性小細胞癌

3 、腺癌

（ 1 ）腺癌，混合型

（ 2 ）腺泡狀腺癌

（ 3 ）乳頭狀腺癌

（ 4 ）細支氣管肺泡癌

（ 5 ）細支氣管肺泡癌，非黏液性

（ 6 ）細支氣管肺泡癌，黏液性

（ 7 ）細支氣管肺泡癌，黏液及非黏液混合性或不能確定

（ 8 ）伴黏液產(chǎn)生的實性腺癌

（ 9 ）胎兒性腺癌

（ 10 ）黏液性 ( 膠樣 ) 腺癌

（ 11 ）黏液性囊腺癌

（ 12 ）印戒細胞癌

（ 13 ）透明細胞腺癌

4 、大細胞癌

（ 1 ）大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

（ 2 ）復合性大細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌

（ 3 ）基底細胞樣癌

（ 4 ）淋巴上皮樣癌

（ 5 ）透明細胞癌

（ 6 ）大細胞癌伴有橫紋肌樣表型

5 、腺鱗癌

6 、肉瘤樣癌

7 、多形性癌

8 、梭形細胞癌

9 、巨細胞癌

10 、癌肉瘤

11 、肺母細胞瘤

12 、類癌

（ 1 ）典型類癌

（ 2 ）不典型類癌

13 、唾液腺腫瘤

14 、黏液表皮樣癌

15 、腺樣囊性癌

16 、上皮—肌上皮癌

（二）不同類型肺癌的生物性臨床特點

（ PPT9 ）

如圖所示，圖為中央型肺癌 CT 影像圖。鱗癌、小細胞癌中心型多見。

（ PPT10 ）

如圖所示，圖為周圍型肺癌 CT 影像圖。腺癌、大細胞癌多為周邊型。

腺癌的一個特殊亞型—細支氣管肺泡癌，來源于 II 型肺泡上皮和 Clara 細胞，可表現(xiàn)于單個結節(jié)，多發(fā)結節(jié)，有時表現(xiàn)于肺炎進展的形式，從一葉迅速擴散到另一葉。

細支氣管肺泡癌常常與吸煙無關，而可能發(fā)生在既往有肺臟疾患的病人。

小細胞肺癌起源于支氣管上皮和粘液腺的 Kulchitsky 細胞，癌細胞電鏡下常見到神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，臨床常伴有異位內(nèi)分泌綜合征。小細胞肺癌常常迅速擴散到縱膈以及重要器官，一般來說，相對非小細胞肺癌生存期較短，預后較差。

三、臨床表現(xiàn)

（一）癥狀

1 、原發(fā)灶的癥狀

（ 1 ）刺激性干咳。

（ 2 ）痰中帶血或血痰。

（ 3 ）胸痛。

（ 4 ）發(fā)熱。

（ 5 ）氣促。

2 、轉(zhuǎn)移相關癥狀

（ 1 ）縱膈淋巴結轉(zhuǎn)移，侵犯喉返神經(jīng)出現(xiàn)聲音嘶啞。

（ 2 ）癌腫侵犯上腔靜脈，出現(xiàn)面、頸部水腫等上腔靜脈壓迫綜合征表現(xiàn)。

（ 3 ）癌腫侵犯胸膜引起胸膜腔積液，往往為血性；大量積液可以引起氣促。

（ 4 ）癌腫侵犯胸膜及胸壁，可以引起持續(xù)劇烈的胸痛。

（ 5 ）上葉尖部肺癌可侵入和壓迫位于胸廓入口的器官組織，如第一肋骨、鎖骨下動、靜脈、臂叢神經(jīng)、頸交感神經(jīng)等，產(chǎn)生劇烈胸痛，上肢靜脈怒張、水腫、臂痛和上肢運動障礙，同側上眼臉下垂、瞳孔縮小、眼球內(nèi)陷、面部無汗等頸交感神經(jīng)綜合征表現(xiàn)（霍納氏綜合征）— Pancoast 綜合征（肺尖腫瘤綜合征）。

（ 6 ）近期出現(xiàn)的頭痛、惡心、眩暈或視物不清等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征應當考慮腦轉(zhuǎn)移的可能。

（ 7 ）持續(xù)固定部位的骨痛、血漿堿性磷酸酶或血鈣升高應當考慮骨轉(zhuǎn)移的可能。

（ 8 ）右上腹痛、肝腫大、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶或膽紅素升高應當考慮肝轉(zhuǎn)移的可能。

（ 9 ）皮下轉(zhuǎn)移時可在皮下觸及結節(jié)。

（ 10 ）血行轉(zhuǎn)移到其他器官可出現(xiàn)轉(zhuǎn)移器官的相應癥狀。

（二）體征

1 、多數(shù)肺癌患者無明顯相關陽性體征。

2 、患者出現(xiàn)原因不明，久治不愈的肺外征象，如杵狀指（趾）、非游走性肺性關節(jié)疼痛、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調(diào)、靜脈炎等。

3 、臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)聲帶麻痹、上腔靜脈梗阻綜合征、 Horner 征、 Pancoast 綜合征等提示局部侵犯及轉(zhuǎn)移的可能。

4 、臨床表現(xiàn)高度可疑肺癌的患者，體檢發(fā)現(xiàn)肝腫大伴有結節(jié)、皮下結節(jié)、鎖骨上窩淋巴結腫大等提示遠處轉(zhuǎn)移的可能。

四、輔助檢查

（一）常規(guī)檢查

1 、胸部 X 線檢查

2 、胸部 CT 檢查

3 、 B 型超聲檢查

4 、 MRI 檢查

5 、骨掃描檢查

6 、 PET-CT 檢查

（二）內(nèi)窺鏡檢查

1 、纖維支氣管鏡檢查

2 、經(jīng)纖維支氣管鏡引導透壁穿刺縱隔淋巴結活檢術（ TBNA ）和纖維超聲支氣管鏡引導透壁淋巴結穿刺活檢術（ EBUS-TBNA ）

3 、縱隔鏡檢查

4 、胸腔鏡檢查

（三）其他檢查技術

1 、痰細胞學檢查

2 、經(jīng)胸壁肺內(nèi)腫物穿刺針吸活檢術（ TTNA ）

3 、胸腔穿刺術

4 、胸膜活檢術

5 、淺表淋巴結活檢術

（四）血液腫瘤標志物檢查

1 、癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen,CEA ）：目前血清中 CEA 的檢查主要用于判斷肺癌預后以及對治療過程的監(jiān)測，對腺癌更敏感。

2 、神經(jīng)特異性烯醇化酶（ neurone specific enolase ， NSE ）：是小細胞肺癌首選標志物，用于小細胞肺癌的診斷和治療反應監(jiān)測。

3 、胃泌素前體 (ProGRP) , 對 SCLC 有較高的敏感性和特異性。比神經(jīng)元特異性烯醇化酶更為特異、敏感。

4 、細胞角蛋白片段 19 （ cytokeratin fragment ， CYFRA21-1 ）：對肺鱗癌診斷的敏感性、特異性有一定參考意義。

5 、鱗狀細胞癌抗原（ squarmous cell carcinoma antigen ， SCC ）：對肺鱗狀細胞癌療效監(jiān)測和預后判斷有一定價值。

（五）肺癌驅(qū)動基因檢測

驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究的里程碑

已發(fā)現(xiàn)肺癌驅(qū)動基因： EGFR 、 HER-2 、 BRAF 、 KRAS 、 P13K 、 AKT1 、 MEK1 、 NRAS 突變，以及 ALK 重組和 MET 擴增。

表皮生長因子（ epidermal growth factor receptor ． EGFR ）突變—易瑞沙、特羅凱、凱美納。

間變淋巴瘤激酶（ anaplastic lymphoma kinase ALK ）突變—克唑替尼。

（ PPT21 ）

如圖所示，圖標為 370 例中國肺腺癌和 140 例日本肺腺癌基因突變模式圖。研究發(fā)現(xiàn)， EGFR 突變率是根本原因， EGFR 依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因。

五、診斷

肺癌的完整診斷包括：定性診斷和分期診斷。

根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會（ IASLC ） 2009 年第七版分期標準，肺癌的定性診斷與分期診斷如下：

（一）定性診斷

1 、原發(fā)腫瘤（ T ）。

TX ：原發(fā)腫瘤不能評估，或痰、支氣管沖洗液找到癌細胞但影像學或支氣管鏡沒有可見的腫瘤。

T0 ：沒有原發(fā)腫瘤的證據(jù)。

Tis ：原位癌。

T1 ：腫瘤最大徑≤ 3cm ，周圍被肺或臟層胸膜所包繞，支氣管鏡下腫瘤侵犯沒有超出葉支氣管（即沒有累及主支氣管）。

T1a ：腫瘤最大徑≤ 2cm 。

T1b ：腫瘤最大徑＞ 2cm 且≤ 3cm 。

T2 ：腫瘤大小或范圍符合以下任何一項：腫瘤最大徑＞ 3cm; 但不超過 7cm ；累及主支氣管，但距隆突≥ 2cm ；累及臟層胸膜；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。

T2a ：腫瘤最大徑≤ 5cm ，且符合以下任何一點：腫瘤最大徑＞ 3cm ；累及主支氣管，但距隆突≥ 2cm ；累及臟層胸膜；擴展到肺門的肺不張或阻塞性肺炎，但不累及全肺。

T2b ：腫瘤最大徑＞ 5cm 且≤ 7cm 。

T3 ：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結構之一者：胸壁（包括肺上溝瘤）、膈肌、縱隔胸膜、心包；或腫瘤位于距隆突 2cm 以內(nèi)的主支氣管，但尚未累及隆突；或全肺的肺不張或阻塞性肺炎。腫瘤最大徑＞ 7cm ；與原發(fā)灶同葉的單個或多個的衛(wèi)星灶。

T4 ：任何大小的腫瘤已直接侵犯了下述結構之一者：縱隔、心臟、大血管、氣管、食管、喉返神經(jīng)、椎體、隆突；或與原發(fā)灶不同葉的單發(fā)或多發(fā)病灶。

2 、區(qū)域淋巴結（ N ）。

NX ：區(qū)域淋巴結不能評估。

N0 ：無區(qū)域淋巴結轉(zhuǎn)移。

N1 ：轉(zhuǎn)移至同側支氣管旁淋巴結和（或）同側肺門淋巴結，和肺內(nèi)淋巴結，包括原發(fā)腫瘤直接侵犯。

N2 ：轉(zhuǎn)移至同側縱隔和（或）隆突下淋巴結。

N3 ：轉(zhuǎn)移至對側縱隔、對側肺門淋巴結、同側或?qū)刃苯羌』蜴i骨上淋巴結。

3 、遠處轉(zhuǎn)移（ M ）。

MX ：遠處轉(zhuǎn)移不能評估。

M0 ：無遠處轉(zhuǎn)移。

M1 ：有遠處轉(zhuǎn)移。

M1a ：胸膜播散（包括惡性胸膜積液、惡性心包積液、胸膜轉(zhuǎn)移結節(jié)）；對側肺葉的轉(zhuǎn)移性結節(jié)。

M1b ：胸腔外遠處轉(zhuǎn)移。

（二）分期診斷

肺癌 TNM 分期有三種：（ 1 ） pTNM ：手術后，將標本切下來以后進行的分期，此分期最精確；（ 2 ） cTNM ：未做手術，以輔助檢查，如 TTNA 、 PET-CT 、 MRI 等來進行的分期；（ 3 ） rTNM ：又稱再次分期，指治療后，病情有很大進展的分期。

臨床上常用的 TNM 分期如下：

0 ： Tis ， N0 ， M0 ；

IA ： T1a ， b ， N0 ， M0 ；

IB ： T2a ， N0 ， M0 ；

IIA ： T1a ， bN1M0 ， T2aN1M0 ， T2bN0M0 ；

IIB ： T2N1M0 ， T3N0M0 ；

IIIA ： T1N2M0 ， T2N2M0 ， T3N1M0 ， T3N2M0 ， T4N0M0 ， T4N1M0 ；

IIIB ： T4N2M0 ，任何 T ， N3M0 ；

IV ：任何 T ，任何 N ， M1a ， b 。

我國衛(wèi)生部針對常見腫瘤在 2011 年出臺了幾部診療指南：衛(wèi)生部肺癌診療指南（ 2011 ），肝細胞肝癌規(guī)范化診治指南，結直腸癌規(guī)范化診治指南，乳腺癌診療規(guī)范（ 2011 年版），食管癌規(guī)范化診治指南，胃癌診療規(guī)范（ 2011 年版），胰腺癌診療規(guī)范（ 2011 年版）。