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近年來，多發(fā)性骨髓瘤(MM)新的靶向治療藥物層出不窮，明顯提升患者治療緩解率并延長生存，但藥物相關(guān)不良反應(yīng)需引起重視。

近期，《Leukemia》雜志發(fā)表了題為"多發(fā)性骨髓瘤新藥物不良反應(yīng)的預(yù)防和處理:歐洲骨髓瘤工作組共識"的文章。

作為一代免疫調(diào)節(jié)劑，沙利度胺(T)已經(jīng)逐漸退出MM治療。但是由于其價格低廉，仍然在亞洲、南美和東歐部分國家應(yīng)用，中國骨髓瘤治療建議也推薦沙利度胺作為化療組合之一。

沙利度胺不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度與劑量和藥物持續(xù)時間相關(guān)。主要有:嗜睡、便秘、神經(jīng)病變、皮疹、心臟事件和靜脈血栓栓塞，尤其在復(fù)發(fā)/難治患者中，劑量>200mg/天，毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯升高。

患者需要監(jiān)測血栓栓塞、周圍神經(jīng)病變、心動過緩/心律失常/暈厥、血細(xì)胞減少等。

來那度胺不良反應(yīng)與沙利度胺相似，神經(jīng)毒性、便秘和嗜睡相對少見，而血液學(xué)毒性加重。

RD方案(來那度胺+地塞米松)的標(biāo)準(zhǔn)化療后有28%的患者出現(xiàn)3級以上中心粒細(xì)胞減少，8%患者出現(xiàn)3級以上血小板減少，其余常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括:感染(5%)，疲勞(9%)，心臟毒性(7%)，靜脈血栓(6%)，長期應(yīng)用來那度胺的患者可能出現(xiàn)慢性腹瀉癥狀。

常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性:中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。其余的不良反應(yīng)包括感染、疲勞、發(fā)熱、浮腫和靜脈栓塞，而周圍神經(jīng)病變通常并不嚴(yán)重。

需要注意的是，一旦患者發(fā)生3級以上中性粒細(xì)胞減少或者血小板減少，后續(xù)治療中需要調(diào)整泊馬度胺的劑量。

常見的不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、周圍神經(jīng)病變、帶狀皰疹、胃腸道反應(yīng)、腹瀉和便秘交替、疲勞和感覺異常、皮疹和肌痛等等。

一旦發(fā)生嚴(yán)重血液學(xué)毒性及周圍神經(jīng)病變，則需調(diào)整硼替佐米和劑量。同時建議用抗病毒藥物預(yù)防治療過程中的病毒感染。

在整個治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的病毒再激活、周圍神經(jīng)病變、胃腸道反應(yīng)、進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病變、低血壓、可逆性腦病綜合征、心力衰竭和肺部感染情況。

卡非佐米通常耐受性良好。最常見的不良反應(yīng)為貧血、疲勞、腹瀉、血小板減少、感染和浮腫。

罕見但可危及生命的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括心臟毒性、肺毒性、急性腎功能衰竭、腫瘤溶解綜合征、腦病、血栓性血小板減少性紫癜和溶血性尿毒癥綜合征(TTP/HUS)。既往有心臟疾病的患者更容易在治療中出現(xiàn)心臟毒性和呼吸窘迫。一旦患者出現(xiàn)嚴(yán)重血液毒性、危及生命的非血液學(xué)毒性或者腎功能受損，則需要調(diào)整藥物劑量。

患者需要監(jiān)測血壓波動、腎功能、肺部情況、腹瀉、腫瘤溶解綜合征以及血液毒性。

伊沙佐米用藥經(jīng)驗(yàn)尚有限，最常見的不良反應(yīng)是血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、皮膚浮腫、周圍神經(jīng)病變和肝功能異常。

一旦發(fā)現(xiàn)3級以上血液學(xué)毒性、皮疹、周圍神經(jīng)病變時，需要調(diào)整藥物劑量。

患者應(yīng)監(jiān)測血象、胃腸道癥狀、干眼癥和結(jié)膜炎等。

常用方案是與硼替佐米和地塞米松聯(lián)合用藥(PANO-VD方案)，不良事件包括血細(xì)胞減少(血小板減少、貧血、中性粒細(xì)胞減少和淋巴細(xì)胞減少)，非血液學(xué)毒性有腹瀉，偶爾會導(dǎo)致營養(yǎng)不良，電解質(zhì)失衡并影響腎功能，疲勞、食欲下降、浮腫和胃腸道反應(yīng)也可出現(xiàn)。

建議與硼替佐米聯(lián)合用藥時，硼替佐米采用皮下給藥的方式以減少疊加周圍神經(jīng)病變。

當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重血液學(xué)毒性、重度腹瀉和肝功能受損時調(diào)整藥物劑量。

患者應(yīng)監(jiān)測腹瀉、感染、心臟毒性、血液毒性、血電解質(zhì)水平、肝功能和甲狀腺功能。

Elotuzumab與來那度胺和地塞米松聯(lián)合方案已被批準(zhǔn)治療復(fù)發(fā)/難治性MM，并且也將有可能成為新診斷MM患者的治療選擇。

聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)最多見的是輸液相關(guān)反應(yīng)，發(fā)生率約為10%(大部分為輕癥患者)，其余不良事件包括疲勞、周圍神經(jīng)病變、便秘和腹瀉、感染、食欲減退等等。

Elotuzumab是一種人源化IgG單抗，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是感染，患者應(yīng)監(jiān)測輸液反應(yīng)、感染和肝毒性。

和SLAMF7單抗一樣，最常見的不良反應(yīng)是輸液反應(yīng)，發(fā)生率約占50%(大部分輕微，為1級-2級反應(yīng))，95%的輸液反應(yīng)發(fā)生在第一次用藥。其他常見的不良反應(yīng)包括血液毒性、肺炎、乏力惡心和肌肉酸痛等等。

CD38單抗可以干擾血清學(xué)試驗(yàn)，導(dǎo)致間接抗人球蛋白試驗(yàn)假陽性結(jié)果。同時因?yàn)樗幬锸荌gG型單抗，可以干擾IgG型M蛋白，也可以與CD38陽性骨髓瘤細(xì)胞結(jié)合，影響微小殘留病灶的評估(假陰性)。

應(yīng)監(jiān)測患者的輸液反應(yīng)、感染癥狀和血液毒性反應(yīng)。

血栓常常發(fā)生在治療初期、疾病控制不佳或者復(fù)發(fā)階段，當(dāng)疾病控制良好和緩解期較少發(fā)生。

免疫調(diào)節(jié)劑(沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺)，特別與地塞米松和其他藥物聯(lián)合使用，如卡非佐米、促紅細(xì)胞生成素、阿霉素血栓事件發(fā)生率明顯增多。

引起周圍神經(jīng)病變的藥物主要有沙利度胺、硼替佐米和HDAC抑制劑。

沙利度胺導(dǎo)致的神經(jīng)損害與藥物劑量、藥物應(yīng)用時間和個體差異有關(guān)，主要影響到感覺神經(jīng)，患者手足麻木并感覺異常(手套/襪套感)，有時不可逆。

硼替佐米同樣主要是感覺異常和肢端麻木，以下肢突出，表現(xiàn)為腳趾和腳底尖銳、灼痛。自主神經(jīng)損害時可出現(xiàn)體位性低血壓和胃排空延遲。嚴(yán)重的運(yùn)動神經(jīng)病變少見。

根據(jù)藥物說明書，硼替佐米導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變的藥物劑量調(diào)整甚至停藥有明確方案。同時，皮下給藥可以降低周圍神經(jīng)病變的發(fā)生，而并不影響其療效，已經(jīng)逐步成為首選的給藥方式。建議在整個治療期間監(jiān)測神經(jīng)病變。

所有患者均有病毒感染風(fēng)險，硼替佐米等蛋白酶體抑制，大劑量地塞米松和自體干細(xì)胞移植可抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致潛伏病毒激活。

皰疹病毒和水痘-帶狀皰疹病毒，預(yù)防:治療期間及中性粒細(xì)胞減少期，自體造血干細(xì)胞移植期;治療:阿昔洛韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋。

硼替佐米治療后帶狀皰疹感染發(fā)生率為3-13%，建議預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物，當(dāng)帶狀皰疹發(fā)作時，應(yīng)中斷抗骨髓瘤治療，待癥狀緩解后繼續(xù)化療，但有病毒再次激活的風(fēng)險。

巨細(xì)胞病毒(CMV)感染，MM通常不推薦CMV預(yù)防用藥，但在某些高?；颊呖煽紤]預(yù)防用藥。一旦發(fā)生CMV感染，選用靜脈注射更昔洛韋，如出現(xiàn)耐藥，可使用膦甲酸鈉和西多福韋治療。

細(xì)菌感染的風(fēng)險顯著高于正常人群，例如，持續(xù)RD(來那度胺+地塞米松)治療的患者有29%出現(xiàn)3級以上感染。尤其是初始患者、疾病活動、既往有感染病史和老年虛弱患者感染的風(fēng)險明顯增高。建議針對高?；颊呖墒褂眉籽跗S氨嘧啶-磺胺甲惡唑、阿莫西林或喹諾酮類抗生素預(yù)防感染。

丙種球蛋白可明顯降低重癥感染及膿毒癥的發(fā)生，但對總生存率無明顯影響，因此建議對于既往有感染病史或者正在經(jīng)歷重癥感染的患者應(yīng)用丙球球蛋白。

沙利度胺、來那度胺、泊馬度胺和伊沙佐米可出現(xiàn)皮疹。

對于局限性皮疹，推薦使用抗組胺藥或局部類固醇激素;在輕度但廣泛皮疹，應(yīng)考慮短療程的低劑量潑尼松;對于2級或3級皮疹患者，應(yīng)暫停治療、待皮疹控制后繼續(xù)用藥;重癥皮疹，如Steven–Johnson綜合征罕見，但一旦發(fā)生，永久禁用藥物。

既往應(yīng)用沙利度胺出現(xiàn)明顯皮疹的患者，盡量避免使用來那度胺，或者從小劑量開始的脫敏方案(6周內(nèi)逐步增加劑量至10mg/天)。對于伊沙佐米聯(lián)合來那度胺方案出現(xiàn)2級以上皮疹的患者，建議保留伊沙佐米、停用來那度胺至皮疹癥狀改善。

腹瀉是常見不良反應(yīng)，多出現(xiàn)在應(yīng)用硼替佐米、來那度胺和泊馬度胺之后。

來那度胺短期用藥一般不出現(xiàn)腹瀉癥狀，但長期服用后可出現(xiàn)膽酸吸收不良綜合征，其原因是腸粘膜受損導(dǎo)致，可嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?？赏ㄟ^減少脂肪攝入(20%總熱量)或口服鹽酸考來維侖片改善。

HDAC抑制劑Panobinostat也有胃腸道副作用，40%患者可出現(xiàn)腹瀉癥狀?？梢詰?yīng)用止瀉藥物和補(bǔ)液治療。

來那度胺和伊沙佐米根據(jù)不同腎損害程度，需要調(diào)整藥物劑量。

卡非佐米的心臟毒性包括有藥物相關(guān)高血壓，其確切機(jī)制尚未闡明，可能與內(nèi)皮細(xì)胞損害相關(guān)，少數(shù)患者可出現(xiàn)左室射血分?jǐn)?shù)下降，一般為可逆性。

在高齡(>75歲)和既往有心臟病史的患者中發(fā)生率明顯升高，因此這部分患者在應(yīng)用卡非佐米之前需要評估風(fēng)險及獲益，同時，在應(yīng)用卡非佐米之前，需要嚴(yán)格控制血壓平穩(wěn)，并延長輸液時間，調(diào)整起始劑量從小劑量開始用藥，一旦出現(xiàn)3級以上嚴(yán)重心臟毒性需立即停藥。

主要發(fā)生在2種單抗，雖然Elotuzumab和 Daratumumab均為人源化IgG單抗，也可導(dǎo)致輸液反應(yīng)，尤其在初次給藥。

建議采取預(yù)防措施，在Elotuzumab單抗治療前45分鐘-90分鐘，予以地塞米松(8mg，iv)，苯海拉明(25-50mg口服或靜脈注射)，雷尼替丁和對乙酰氨基酚。

在Daratumumab單抗輸注前1小時應(yīng)使用類似的預(yù)防方案:100mg 甲基強(qiáng)的松龍，退熱藥、口服或靜脈注射抗組胺等等。所有患者均應(yīng)在輸注后2天內(nèi)給予20mg甲基強(qiáng)的松龍。

既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者應(yīng)用Daratumumab單抗需要采取特殊的預(yù)防措施:10mg孟魯司特，口服白三烯受體拮抗劑。用藥前30分鐘及輸液后應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑和糖皮質(zhì)激素霧化治療。而重癥COPD患者應(yīng)避免Daratumumab單抗治療。

靶向藥物均有一定胚胎毒性，特別是免疫調(diào)節(jié)劑，治療前須排除妊娠，患者需要了解藥物的致畸風(fēng)險并采用適當(dāng)避孕措施。

Prevention and management of adverse events of novel agents in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia 32, 1542–1560,2018.

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