復旦柳素玲組發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌化療療效預(yù)測因子和治療新靶點

責編丨迦溆

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三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer ，TNBC)因為三受體的缺失(ER-，PR-，HER2-)使得它的治療手段比其他亞型的乳腺癌更為有限?；熓侨幮匀橄侔┳畛Ｓ玫闹委熓侄沃弧５?，伴隨著治療的進行，化療耐藥問題嚴重阻礙了TNBC病人生存的改善【1】。而目前，針對TNBC的化療耐藥，還沒有比較好的預(yù)示標志物，其耐藥機制也不是很清楚。

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盡管三陰性乳腺癌由于其高增殖活性表現(xiàn)出初始的化療敏感性，然而，這并沒有給病人帶來更好的總體生存率。其背后的原因就是TNBC在化療過程中的易耐藥性。關(guān)于TNBC耐藥的原因目前研究得還不是很清楚，其中有如下幾個方面被認為與其有關(guān):ABC轉(zhuǎn)運蛋白的異常、β-tubulin III的異常表達、DNA復制及損傷修復酶的功能紊亂、化療藥物的失活或者脫毒效應(yīng)等【2】。然而，關(guān)于TNBC的耐藥機制仍然沒有清晰的脈絡(luò)。

為闡明TNBC的耐藥過程，柳素玲團隊的博士研究生陳為龍等人從細胞因子的角度出發(fā)，首先分析了乳腺癌病人在經(jīng)歷紫杉烷類新輔助化療前后的血清中的細胞因子的水平。使用細胞因子抗體芯片，他們篩選出了一個顯著響應(yīng)紫杉烷化療的細胞因子-CCL20(C-C motif chemokine ligand 20 )，而且該因子和新輔助化療效果呈現(xiàn)出一定的負相關(guān)性。之后，通過大量的實驗證明在TNBC中CCL20確實顯著的響應(yīng)著化療藥物的刺激過程。這一發(fā)現(xiàn)進一步激勵他們?nèi)ヌ剿鰿CL20在乳腺癌進展尤其是耐藥過程中的重要作用。

腫瘤干細胞假說認為，存在于腫瘤內(nèi)部具有自我更新和分化能力的某一特定群體的腫瘤細胞往往和癌癥的起始、發(fā)展、轉(zhuǎn)移、耐藥等過程相關(guān)【4】。柳素玲團隊的該項研究發(fā)現(xiàn)CCL20明顯提高了ALDH+和CD24-CD44+標記的乳腺腫瘤干細胞(BCSC)的群體擴增，而且使得它們的特性增強。他們的結(jié)果表明，CCL20通過增強BCSC來促進了TNBC的耐藥過程。

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在機制上，他們發(fā)現(xiàn)CCL20通過PKC或者MAPK激活了NF-kB通路，然后促進了ABCB1基因的轉(zhuǎn)錄(上圖)。ABCB是作為外排泵的轉(zhuǎn)運蛋白之一，影響著多藥耐藥過程。

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柳素玲課題組合影。

參考文獻

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2. O’Reilly EA, Gubbins L, Sharma S, Tully R, Guang MHZ, Weiner-Gorzel K, et al. The fate of chemoresistance in triple negative breast cancer (TNBC).BBA Clinical 2015(3):257-75.

3. Kallal, Lara E., et al. CCL20/CCR6 blockade enhances immunity to RSV by impairing recruitment of DC.Eur J Immunol 40.4 (2010): 1042-1052.

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