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【連載】新型冠狀病毒感染的肺炎防治知識培訓-4病毒性肺炎的鑒別路徑

病毒性肺炎鑒別路徑

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院谷麗

一、前言

（一）病毒性肺炎的臨床及研究現(xiàn)狀

目前，各國的社區(qū)獲得性肺炎的指南往往是根據細菌 / 不典型致病菌流行病學研究結果指導醫(yī)生進行經驗性抗感染治療，策略主要針對細菌和不典型致病菌。盡管指南指出病毒是 CAP 的致病菌之一，但指南幾乎沒有對病毒性肺炎提出診治意見。以前的病毒性肺炎診斷手段不敏感，而臨床區(qū)分病毒和細菌性肺炎有困難，因此導致對其重要性低估，缺乏對其發(fā)病率、臨床特征、治療和預后的研究。

（二）呼吸道病毒

呼吸道病毒是以呼吸道為侵入門戶，首先在呼吸道粘膜上皮細胞中增殖引起呼吸道以及全身感染，造成呼吸道及其他器官損害的病毒的總稱。呼吸道病毒有二十余種，（ ppt4 ）圖片顯示的是常見的呼吸道病毒種類。

二、常見呼吸道病毒及其感染肺炎的特點

（一）流感病毒

流感自從 1918 年的西班牙大流感，將近這 100 年的病史，每隔二三十年將就有一次大流行。因為流感病毒抗原的易變性，所以它每次流行的亞種也不一樣。最近的一次大流行是 2009 年的新型的甲型 H1N1 流感病毒。

1. 流行特征：流感病毒是成人病毒性肺炎中最常見的病毒，健康成年人占 4 ～ 8% 。在流行期占 10 ～ 20% ，在大流行期可高達 50% 。到 2010 年 2 月 , WHO 報道全球至少 16,226 例由于甲流流感導致的死亡病例。 H5N1 高致病禽流感的病死率 59% ，發(fā)病到死亡的平均時間為 9 天，死亡患者大多數沒有基礎病。

（ 1 ）傳播途徑 : 主要通過飛沫經呼吸道傳播，也可通過口腔、鼻腔　眼睛等處黏膜直接或間接接觸傳播。接觸患者的呼吸道分泌物、體液和被病毒污染的物品亦可能引起感染。

（ 2 ）易感人群 : 人群普遍易感。

（ 3 ）潛伏期：潛伏期一般為 1 ～ 7 天，多為 1 ～ 3 天。

（ 4 ）排毒期： 4 ～ 6 天。

2. 流感的分型及其特點：流感可分好多型， 2009 年的新型的 H1N1 流感和季節(jié)性 H1N1 流感最大的不同點為：季節(jié)性 H1N1 主要在鼻腔復制，甲型 H1N1 除在鼻腔復制外在器氣管、支氣管和細支氣管復制。（ ppt8 ）圖表顯示的是各類甲型流感的比較。（ ppt9-10 ）圖片顯示的是流感病毒的感染后的組織切片。

（二）呼吸道合胞病毒（ RSV ）

呼吸道合胞病毒也是相對常見的一個病毒，屬副黏病毒科肺炎屬，負鏈 RNA 病毒， 1956 年 Morris 從動物中分離出第一株 RSV 。 1957 年從患者呼吸道分泌物中分離。合胞病毒的核酸不分節(jié)段， 10 個基因編碼 8 各結構蛋白， 2 種非結構蛋白。 RSV 有 2 個血清型（ A 和 B ）， 9 個亞型。

每年約有 80 ， 000 例兒童 RSV 肺炎住院患者， 500 例死亡病例。死亡率取決于患者的免疫狀態(tài)。健康兒童，病死率為 0.5 ～ 1.7% ，在免疫抑制患者更高（ HSCT <80 ～ 100% ，而對照組 22%) ；在成人， RSV 肺炎的病死率為 11 ～ 78%, 取決于基礎免疫抑制的嚴重程度，在長期護理院居住者中， 5 ～ 27% 呼吸道感染由于 RSV 所致， 10% 發(fā)展為肺炎，其中 1 ～ 5% 死亡；免疫缺陷宿主，尤其是 HSCT 受者， RSV 肺炎的病死率很高達 41% 。

1. 流行病學

（ 1 ）傳播途徑：經呼吸道飛沫或氣溶膠或直接接觸到眼睛和鼻子傳播。病毒主要在鼻咽上皮細胞中增殖。常常通過托兒機構、家庭和其他公共場所造成傳播，亦是引起住院小兒醫(yī)院內感染的常見原因。

（ 2 ）流行季節(jié)：每年 3 月～ 9 月是呼吸道合胞體病毒播散高峰期。

（ 3 ）潛伏期： 1 ～ 10 天，通常為 5 ～ 7 天。

2. 致病性和免疫性

RSV 未發(fā)現(xiàn)帶毒者，分離出病毒即可確診。每次感染均不能建立完整的免疫能力，一生可反復感染，再感染比初次感染輕。已經證明血清中特異抗體和細胞免疫對防止再感染無作用。

針對 RSV 糖蛋白 F 和 G 的全身性中和抗體與防止再感染能力有關。不過，這種抗體水平低，不能應答發(fā)揮中和能力。保護性僅對大約 75% 的病人有效。相反，特異抗體和細胞免疫可能還參與了 RSV 的致病過程，用 RSV 滅活疫苗接種嬰兒的試驗結果發(fā)現(xiàn)，免疫接種過的嬰兒比未免疫者感染 RSV 時癥狀更嚴重。感染在 6 個月以下嬰兒較為嚴重，是因為免疫方面尚不成熟而造成的，也與呼吸道黏膜 SIgA 產生緩慢和不足有關。

（ 1 ）兒童

呼吸道合胞病毒是 5 歲以內兒童病毒性肺炎的最主要病原體，也是嬰兒猝死的病因之一。但多數兒童 2 歲時即有 RSV 抗體陽性。常見的重癥高危因素有：早產兒； 6 個月以下的嬰兒；免疫缺陷；囊性纖維化；支氣管肺發(fā)育不良；先天性心臟病。

（ 2 ）成人

成人多為再次感染。免疫缺陷者和有心、肺基礎病的老年人再感染 RSV 后可出現(xiàn) RSV 肺炎，臨床表現(xiàn)較重，可導致長期肺損傷病死率 60 ～ 90% 。

3. 組織病理學改： RSV 感染病理改變包括間質性肺炎、細支氣管炎，經常出現(xiàn)由于分泌的粘液、壞死的上皮細胞和炎癥細胞聚集導致氣道閉塞。重癥患者可有肺泡損傷，肺泡壁、支氣管壁、細支氣管壁和肺泡腔內有巨大的合胞體細胞壁。

（三）腺病毒

腺病毒是雙鏈 DNA ，可感染呼吸道、胃腸道的上皮細胞。

1. 臨床表現(xiàn)：無癥狀感染者、結膜炎、上呼吸道感染，肺炎、胃腸炎，出血性膀胱炎、皮疹和中樞神經疾病。肺炎除了軍營、嬰兒、密集人群和有免疫缺陷患者外，目前發(fā)現(xiàn)健康成年人也可發(fā)生重癥肺炎。

2. 分型：腺病毒分 7 種， 52 個型，肺炎與 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14 和 21 相關。 7 型可引起嬰兒細致氣管炎和肺炎。 4 和 7 型與軍營的爆發(fā)流行有關。 14 型毒性大， 2005 年開始報道在城市和軍營中健康成年人出現(xiàn)該病毒株引起的嚴重的呼吸道疾病和肺炎。

3. 流行病學：通過呼吸道分泌物，氣溶膠，糞便和污染物傳播。腺病毒傳染性強，戰(zhàn)士住軍營 6 周血清轉陽率為 34 ～ 97% ， 10 歲以前兒童大多數血清轉陽。

（四）副流感（ PIV ）

副流感通過飛沫傳播，是僅次于 RSV 的第二大導致嬰兒細致氣管炎、肺炎和兒童下呼吸道感染的病毒。副流感有 4 個血清型，其中 3 型一年都可流行， 1 和 2 型在秋季高發(fā)。

感染后的免疫性短暫，因此終生會反復感染。臨床表現(xiàn)可為輕癥到重癥肺炎。免疫缺陷宿主能導致危及生命的肺炎和呼吸衰竭。一項研究顯示骨髓干細胞移植者 PIV 感染 44% 進展為肺炎，其中 37 死亡。

（五）鼻病毒

鼻病毒容易引起嬰兒和兒童細支氣管炎和肺炎，與兒童和成人的哮喘相關。法國研究顯示，支氣管炎和細致氣管炎鼻病毒感染占 25.6% ，肺炎占 6.2% 。新西蘭研究顯示，所有 > 60 歲下呼吸道感染者，鼻病毒占 32% ，比冠狀病毒和流感病毒多。

（六）人類偏肺病毒（ hMPV ）

2001 年在新西蘭發(fā)現(xiàn)的新的呼吸道病原體，屬副粘病毒。大多數調查顯示 5 歲前的兒童大多數感染過 hMPV. 人類一生可反復感染，包括兒童和成年人。 hMPV 通過飛沫和污染物接觸傳播。 hMPV 感染被長期低估。

在嬰兒和兒童下呼吸道感染中，如細致氣管炎占 (59%), 喉炎 (18%), 哮喘 (14%) 和肺炎 (8%) 。和其他病毒一樣，老年人、有基礎病和免疫缺陷成年人感染后表現(xiàn)較重。成年人因 hMPV 住院患者多數為慢性阻塞性肺疾病急性加重患者，免疫缺陷者可表現(xiàn)重癥肺炎。

（七）冠狀病毒（ CoV ）

冠狀病毒屬冠狀病毒科，單股 RNA 病毒，通過飛沫和污染物接觸傳播。以前一直認為只引起上呼吸道感染不會引起肺炎。然而　 2002 年 severe acute respiratory syndrome ( SARS ) 冠狀病毒的全球流行，并可導致危及生命的肺炎引起的大家的關注。

人類冠狀病毒 human coronaviruses (HCoVs) ： HCoV-229E ， HCoV-OC43 ， HCoV-NL63 和 HCoV-HKU1 能引起上、下呼吸道感染，尤其是兒童。通常 HCoV 感染有流感一樣的季節(jié)性，香港報道 HCoV-NL63 可發(fā)生在早夏和秋天。

（八）皰疹病毒（ HpV ）

皰疹病毒（ Herpesviruses ）是一群中等大小的雙股 DNA 病毒，有 100 個以上成員，根據其理化性質分為α、β、γ三個亞科：α皰疹病毒如單純皰疹病毒、水痘一帶狀皰疹病毒，增殖速度快，引起細胞病變；β皰疹病毒如巨細胞病毒，生長周期長，感染細胞形成巨細胞；γ皰疹病毒如 EB 病毒，感染的靶細胞是淋巴樣細胞，可引起淋巴增生。

皰疹病毒感染的宿主范圍廣泛，可感染人類和其他脊椎動物引起人類的有 7 種皰疹病毒：單純皰疹病毒 1 型（人類皰疹病毒 1 型）、單純皰疹病毒 2 型（人類皰疹病毒 2 型）、水痘帶狀皰疹病毒（人類皰疹病毒 3 型）、巨細胞病毒（人類皰疹病毒 4 型）、 EB 病毒（人類皰疹病毒 5 型）、人類皰疹病毒 6 型和人類皰疹病毒 7 型。　

皰疹病毒主要侵犯外胚層來源的組織，包括皮膚、粘膜和神經組織。感染部位和引起的疾病多種多樣，并有潛伏感染的趨向，嚴重威脅人類健康。

1. 水痘 - 帶狀皰疹病毒（ VZV ）

VZV 為高傳染性皰疹病毒，通常呼吸道和損傷皮膚的直接接觸傳染。感染的表現(xiàn)為，初次感染水痘，再激活導致帶狀皰疹。健康成年人（包括妊娠婦女）和免疫缺陷宿主的嚴重并發(fā)癥為肺炎，然而健康兒童很少發(fā)生肺炎，但是免疫缺陷兒童可發(fā)生肺炎。

其他并發(fā)癥包括，繼發(fā)細菌感染，腦炎、肝炎， Reye 綜合征。吸煙患者 VZV 肺炎容易更嚴重。

2. 巨細胞病毒（ CMV ）

CMV 感染后普通人群通常無癥狀，主要靠污染的體液接觸傳播。急性 CMV 感染后，免疫力正常宿主表現(xiàn)類似單核細胞增多癥。病毒可在宮頸、乳汁、精液和血制品中能發(fā)現(xiàn)。成年人， CMV 抗體的陽性率為 40 ～ 100% 。社會經濟低的人陽性率高。

潛伏感染的再激活在移植接受者和 HIV 感染者中很普遍，免疫缺陷宿主（干細胞移植，實體器官移植）可發(fā)生 CMV 肺炎，往往是致命的。 CMV 感染本身有免疫抑制作用，引起患者進一步發(fā)生免疫缺陷。

3.EB 病毒（ EBV ）

EBV 通過感染的唾液傳播。繼發(fā)于傳染性單核細胞增多癥的肺炎非常罕見。但是在沒有傳染性單核細胞增多癥時 EB 病毒可引起肺炎，免疫缺陷宿主多見。兒童 HIV 感染者， 25% 能引起淋巴細胞性間質肺炎。

4. 單純皰疹病毒（ HSV ）

HSV 通過接觸損傷組織或無癥狀者排菌者的分泌物播散，是下呼吸道感染的罕見原因，嚴重的免疫缺陷宿主，主要為（干細胞移植，實體器官移植）者可見，患者接受化療和粒缺或先天性免疫缺陷。

HSV 肺炎繼發(fā)于上呼吸道感染（病毒有上呼吸道直接侵入到下呼吸道）或由生殖器和口腔 HSV 感染所致病毒血癥后的繼發(fā)性肺炎。盡管不是經典的呼吸道病毒，單皰能引起免疫缺陷宿主肺炎　病死率達 80% ，可為原發(fā)性感染或再活后感染。

（九）麻疹病毒

麻疹病毒屬副粘病毒，單股 RNA 病毒。能引起兒童出現(xiàn)發(fā)熱及皮疹，輕度肺炎常見，但是健康成年人通常沒有嚴重后果，營養(yǎng)不良和免疫缺陷宿主可出現(xiàn)嚴重下呼吸道感染，病死率高。麻疹病毒傳染性強，飛沫傳播，潛伏期 10 ～ 14 天，深冬和早春流行。

三、病毒診斷技術

（一）傳統(tǒng)方法

1. 病毒培養(yǎng)；

2. 免疫熒光法抗原檢測；

3. 急性期和恢復期雙份血清的抗體檢測。

（二）新方法

呼吸道標本的病毒核酸擴增法，敏感性提高了 2 至 5 倍。目前，發(fā)展了數種多重 PCR 技術，可同時檢測到 15 種不同的病毒。這種技術尤其有利于成年人和老年人病毒性肺炎的病因診斷，因為這些患者鼻咽部的病毒載量比兒童低。相關研究顯示，應用 PCR 方法呼吸道病毒感染的發(fā)病率為 15 ～ 56% ，總體上高于沒有應用 PCR 方法研究中所報道的發(fā)病率。

四、病毒性肺炎的臨床特征

（一）流行病學特征

病毒性肺炎好發(fā)的季節(jié)是深秋和冬春季節(jié)。如（ ppt35 、 36 ）圖片所示，在加拿大，病毒性肺炎冬天最高，接近百分之 22% 。夏天和秋天相對于來說發(fā)病率低，所以，北美的病毒性肺炎的高峰期是冬天和初春季節(jié)；西班牙的研究也是冬春季節(jié)為高發(fā)季節(jié)；新西蘭的研究也顯示病毒性肺炎是在深秋、冬季和初春比較多一些。

（二）宿主因素

病毒性肺炎的宿主因素包括妊娠、年齡、性別、基礎病、免疫狀態(tài)等。

1. 妊娠期病毒性肺炎

妊娠婦女的病毒性肺炎很常見但是經常被低估。盡管妊娠婦女細菌性肺炎的嚴重程度似乎沒有增加，病毒性肺炎卻可導致嚴重臨床預后。在這些病毒中，流感病毒， VZV ，和麻疹病毒是嚴重下呼吸道感染的常見病毒。感染導致急性呼吸道功能不全，呼吸衰竭和 / 或 ARDS ，導致母親和胎兒低氧血癥，早產，多臟器功能衰竭甚至死亡。

妊娠婦女患流感病毒肺炎的風險增加。 VSZV 罕見，但是有潛在致命性，病死率達 35 ～ 40% ，相比普通人群僅為 10% 。麻疹病毒在妊娠婦女肺炎中相當常見。而繼發(fā)細菌感染使臨床和影像學復雜化。

2. 性別差異

男性比女性稍高。妊娠婦女比其他女性的病毒性肺炎嚴重，患 2009 H1N1 流感肺炎更嚴重，預后更差，因此一但懷疑立即開始抗病毒治療。

3. 年齡、免疫狀態(tài)差異

主要感染兒童，臨床表現(xiàn)輕，也可感染健康成年人，臨床表現(xiàn)通常為輕癥。而老年人和有免疫抑制的宿主往往可發(fā)展為嚴重的病毒性肺炎，發(fā)病率和病死率高。

主要的例外是 2009 年甲型 H1N1 流感的重癥患者主要見于 5 ～ 59 歲，而不是大于 59 歲以上老年人。主要是因為這一年齡段的人群缺乏對 1957 年流感和更早流行的 H1N1 流感病毒株的暴露，沒有免疫性。

（三）體征

1. 查體和細菌性感染類似，沒有特異性，有時可聞及喘鳴音、濕羅音等；

2. 發(fā)熱伴或不伴寒戰(zhàn)；

3. 咳嗽 ( 干咳或有痰 ) ；

4. 呼吸急促 / 呼吸困難；

5. 心動過速；

6. 喘鳴。

國外的研究結果顯示：西班牙研究認為，病毒性肺炎特征是慢性心衰、干咳、呼吸頻率 >30 次 / 分、無感染性休克發(fā)生，如（ ppt42-44 ）圖片所示；新西蘭研究認為肌肉疼痛與病毒性肺炎相關，而寒戰(zhàn)、吸煙與肺炎球菌肺炎相關，如（ ppt45-47 ）圖片所示；加拿大研究認為，病毒性肺炎的特征為高齡、心臟基礎病、生活不能自理；而胸痛、吸煙和肺炎球菌肺炎相關，（ ppt48-49 ）圖片所示。

（四）人口統(tǒng)計學特征

1. 高齡：腺病毒平均年齡為 51 歲，其他病毒平均年齡為 81 歲。

2. 居家者：養(yǎng)老院，不能生活自理是一個高危因素。

3. 糖尿病、 COPD 、心衰、妊娠和免疫缺陷是病毒性肺炎的高危因素。

（五）臨床特征

1. 起病到肺炎發(fā)生時間：約 7 天。

2. 癥狀：干咳、呼吸困難（ R ＞ 30 次 / 分）、全身肌肉疼痛。

3. 病程 7 ～ 10 天時部分患者病情加重，出現(xiàn)呼吸困難和咳血（粉紅色痰）。

（六）胸部影像學

病毒性肺炎影像學特征多種多樣。可呈樹芽征、多灶性肺泡實變影和斑片影，斑片狀毛玻璃樣浸潤。重癥患者表現(xiàn)為多葉受累，快速出現(xiàn)彌漫性肺泡損傷，表現(xiàn)為雙肺均勻或多發(fā)斑片狀實變和毛玻璃樣浸潤影和邊界不清楚的中心性結節(jié)影。

五、病毒性肺炎的臨床診斷

（一）診斷標準

1. 青壯年或 >65 歲有基礎疾病（心臟病， DM ），有免疫缺陷。

2. 流行季節(jié)。

3. 發(fā)熱、干咳伴全身肌肉疼痛，病程超過一周，并出現(xiàn)呼吸困難（呼吸頻率 >30 次 / 分）。

4. 白細胞正常或偏低，伴或不伴血小板減低。

5.CRP 在正常值 2 倍以內； PCT 正常＜ 0.25ug/L ； CK 超過正常值 2 倍。

6. 胸部影像學（最好為 CT ）：樹芽征、多灶性肺泡實變影和斑片影，斑片狀毛玻璃樣浸潤影。

7. 經驗性抗感染治療無效。

（二）面臨的困惑

1. 數種病毒共同感染

（ 1 ）有的病例同時檢查出數種病毒，兒童肺炎， 10% ～ 20% 檢查出 2 到 3 種病毒，尤其是人類博卡病毒通常和其它病毒同時被檢查出，人類博卡病毒和鼻病毒是最經典的雙重感染病毒。

（ 2 ）肺炎患者檢測出數種病毒的臨床意義以及與重癥之間的相關性仍不確定。

（ 3 ）在體內病毒和病毒之間的相互作用了解非常少。由人類博卡病毒和其它病毒共同感染的肺炎兒童患者比僅一種病毒感染的患者更容易出現(xiàn)喘息癥狀。有一項研究顯示，如果忽略住院率，多種病毒共同感染比一種病毒感染的肺炎病情嚴重。

2. 病毒感染后繼發(fā)細菌感染

（ 1 ）目前病毒和細菌的相互作用在肺炎發(fā)病機制的作用引起了大家的關注。一種被大家普遍接受的假設是病毒感染后繼發(fā)細菌感染。通過重新評價 1918 年、 1957 年、 1968 年流感大流行資料，發(fā)現(xiàn)流行期間大多數死亡病例可能由于繼發(fā)的細菌感染。這一發(fā)現(xiàn)和 H5N1 禽流感病毒肺炎形成對照， H5N1 禽流感病毒肺炎主要死于原發(fā)的病毒感染。 2009 年甲型 H1N1 流感病毒感染者， 4% ～ 24% 的病例繼發(fā)細菌感染。

（ 2 ）兒童 CAP 病例中病毒 - 細菌混合感染高達 45% ，最常見的是肺炎鏈球菌和各種其它呼吸道病毒的共同感染。

（ 3 ）成年人病毒 - 細菌混合感染似乎報道的比兒童少。最常見的繼發(fā)細菌感染有肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌和流感嗜血桿菌。

（ 4 ）盡管證據不多，研究顯示混合感染能誘導更嚴重的炎癥反應，臨床表現(xiàn)比單獨的細菌和單獨的病毒感染嚴重。流感病毒和金黃色葡萄球菌混合感染能導致兒童和成年人出現(xiàn)嚴重致命性肺炎。

（三）組織病理

1. 病毒性肺炎通常表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤為主的間質性肺炎。

2. 呼吸道合胞病毒導致的致死性病例死后尸解顯示支氣管和肺泡上皮感染的證據，圍繞支氣管和肺泡間質的大多數細胞是肺泡吞噬細胞和單核細胞，在支氣管周圍也經常能看到 CD3+ 淋巴細胞。

3. 鼻病毒肺炎中能看到肺泡上皮細胞增生和脫落現(xiàn)象，免疫組化方法可以發(fā)現(xiàn)肺泡上皮和吞噬細胞內有鼻病毒抗原。

4. 人類偏肺病毒致死性肺炎病例中，病理研究顯示雙側出血性支氣管肺炎。

5. 致死性 SARS 和 H5N1 禽流感感染病例的組織病理的改變十分類似，其特征為彌漫性肺泡損傷，肺泡上皮細胞的脫落、水腫和透明膜的形成。

6.2009 年 H1N1 流感病毒感染的死亡病例中也發(fā)現(xiàn)了彌漫性肺泡損傷　不僅如此還看到壞死性細支氣管炎，伴肺泡出血的彌漫性肺泡損傷　肺泡間質水腫、透明膜的形成，肺泡Ⅱ型上皮細胞的增生和支氣管壁的壞死。

六、病毒性肺炎的治療

目前病毒性肺炎的抗病毒治療是有限的，治療經驗非常少，僅有來自病例報道的知識和一些免疫抑制患者的治療研究，包括：