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奧美拉唑、雷貝拉唑...長(zhǎng)期濫用,增加胃癌風(fēng)險(xiǎn),勿擅自用藥!

文章附圖

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很多人都知道,胃酸了、燒心了、胃痛了,去藥房買(mǎi)一盒奧美拉唑吃。


但是,很多人并不知道,抑酸藥的長(zhǎng)期服用、濫用,會(huì)有副作用的。


很多研究表明,長(zhǎng)期服用抑酸藥物,會(huì)增加某些疾病的風(fēng)險(xiǎn),甚至能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。


香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院2018年11月的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用這些降酸藥,胃癌風(fēng)險(xiǎn)可能提高7倍以上!


美國(guó)知名醫(yī)生Dr Mercola,對(duì)抑酸藥的評(píng)論:


使用抑酸藥,這是一個(gè)非常嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)誤解,傷害了全世界數(shù)百萬(wàn)人。


所以,臨床應(yīng)用中,不可不慎;作為普通患者,更不要隨便用藥。

常用的抑酸藥物有以下兩大類(lèi)

H2 受體阻滯藥(替丁類(lèi)):是常用的抑酸藥物。此類(lèi)藥物結(jié)合胃壁細(xì)胞上H2受體,抑制組胺刺激細(xì)胞的鉍酸作用,減少胃酸的分泌。常用藥物有西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁。


常見(jiàn)不良反應(yīng)可有頭痛、腸胃脹氣、腹瀉、惡心、頭暈等。H2 受體阻滯藥最好與食物同時(shí)服用。老年患者不宜長(zhǎng)期服用。


質(zhì)子泵抑制劑(拉唑類(lèi),PPI):作用機(jī)制是特異阻斷胃壁細(xì)胞分泌胃酸的最終環(huán)節(jié),抑制H 十-K 十-ATP 酶的活性。此類(lèi)常用藥物有奧美拉哇、蘭索拉哇、耐信、潘妥拉唑及雷貝拉唑。

01

對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)吸收的影響:

PPI作為強(qiáng)效抑酸藥,可以降低氫離子濃度,升高胃內(nèi)pH值,造成胃內(nèi)環(huán)境的明顯改變。對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收產(chǎn)生影響。


1.1 影響鈣吸收,增加骨折的風(fēng)險(xiǎn):鈣以離子狀態(tài)被小腸吸收。正常情況下,含鈣食糜到達(dá)小腸之前,酸性胃液和十二指腸近端的微酸性環(huán)境使其中的鈣游離出來(lái),成為可以吸收的離子鈣。PPI的強(qiáng)力抑酸作用破壞了胃和十二指腸上段的酸性環(huán)境,使鈣不能離子化而留存在食糜中,影響其吸收。鈣長(zhǎng)期吸收不足將引起血鈣濃度降低,刺激甲狀旁腺素釋放,繼而促進(jìn)破骨細(xì)胞所介導(dǎo)的骨質(zhì)吸收,導(dǎo)致骨質(zhì)疏松,從而增加骨折的發(fā)生率。


1.2 對(duì)非血紅素鐵吸收的影響:人體對(duì)鐵的吸收分為血紅素鐵和非血紅素鐵兩種形式,胃酸在后者的吸收過(guò)程中起了很重要的作用。與鈣相似,鐵鹽必須在胃酸的作用下解離成可溶性的鐵離子后才能吸收。同時(shí),在酸性環(huán)境中,三價(jià)鐵更容易還原為可吸收的二價(jià)鐵,并更多地與活性維生素C、糖類(lèi)、胺類(lèi)形成復(fù)合物,有利于其在十二指腸的吸收。


1.3 對(duì)維生素B12吸收的影響:食物中的維生素B12是與蛋白質(zhì)相結(jié)合而存在的,胃酸及胃蛋白酶的蛋白水解作用使之與食物蛋白分離,游離出來(lái)后與R蛋白及內(nèi)因子結(jié)合,到達(dá)回腸末端被吸收,因此,理論上,抑酸治療會(huì)影響食物中維生素B12的吸收。

02

滋生細(xì)菌,增加感染風(fēng)險(xiǎn)

人體免疫系統(tǒng)分特異性免疫和非特異性免疫兩個(gè)方面。胃酸的存在使得胃內(nèi)環(huán)境不適合絕大多數(shù)病原微生物生存,從而為整個(gè)消化道提供了重要的非特異性保護(hù)。


PPI的抑酸作用破壞這一保護(hù)機(jī)制,可能增加感染的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)感染的關(guān)注主要集中在胃腸道和呼吸道兩個(gè)方面,有研究表明長(zhǎng)期服用PPI是肺炎、腹膜炎、耐萬(wàn)古霉素腸球菌定植、念珠菌血癥的危險(xiǎn)因素。

胃酸有兩個(gè)強(qiáng)大的防御功能

首先,它是人體的外源性病毒的第一道防御,胃酸本身是最強(qiáng)大的殺菌利器,我們每天吸入那么多病毒,細(xì)菌,都有可能被胃酸殺死。


第二,腸道內(nèi)的細(xì)菌不會(huì)通過(guò)胃酸,進(jìn)入食道,感染機(jī)體。


正常情況下,胃酸在PH值1-3之間,病毒、細(xì)菌在胃酸內(nèi)存活不能超過(guò)15分鐘(唯一能生存的,只有幽門(mén)螺桿菌)。


但是,吃了降酸藥之后,PH值可能到5.5-6.5之間。


沒(méi)有了胃酸,整個(gè)胃就是一個(gè)滋生細(xì)菌的溫床,黑暗,溫暖,潮濕,簡(jiǎn)直就是細(xì)菌的天堂。


2.1 胃腸道感染:


消化道是與外界相通的開(kāi)放系統(tǒng),每天與大量病原物質(zhì)接觸。胃腸道黏膜本身及其擁有的正常菌群可通過(guò)復(fù)雜的機(jī)制防止局部和全身感染的發(fā)生。


PPI對(duì)這一保護(hù)機(jī)制可能造成如下影響:


首先,正常情況下胃內(nèi)pH為1~2,足以滅活大部分隨食物進(jìn)入胃內(nèi)的細(xì)菌,阻止它們進(jìn)入腸道;而長(zhǎng)期使用PPI的人群,其胃內(nèi)pH可達(dá)到6~7,失去胃酸屏障將導(dǎo)致胃內(nèi)細(xì)菌定植和腸道菌群過(guò)度生長(zhǎng)。


其次,胃酸及胃蛋白酶在食物消化方面起著重要作用。


此外,PPI還具有延長(zhǎng)胃排空時(shí)間、降低胃內(nèi)黏液黏度等作用。這些因素均可削弱胃腸道的自我保護(hù)能力,增加胃腸道感染的可能性。


PPI所致胃腸道感染的主要表現(xiàn)是腹瀉。有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用PPI患者腹瀉的發(fā)生率增加。


2.2 肺部感染:


PPI引起肺部感染的機(jī)制包括兩個(gè)方面:


一方面,抑酸作用引起的胃內(nèi)pH升高不僅造成胃內(nèi)細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng),帶菌胃液的反流還會(huì)繼發(fā)性地造成咽部細(xì)菌定植。當(dāng)咽部的分泌物或反流到咽部的胃液發(fā)生誤吸時(shí),這些細(xì)菌就有可能進(jìn)入下呼吸道繁殖,引起肺炎。


另一方面,除壁細(xì)胞以外,H+-K+-ATP酶在呼吸道也有表達(dá),如喉部和肺內(nèi)的腺體,PPI對(duì)這些腺體的抑制可能也會(huì)降低呼吸道局部的非特異性免疫力。


但有意思的是,他們發(fā)現(xiàn)隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng),PPI組CAP的發(fā)病率在逐年下降。甚至發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間使用PPI并不會(huì)增加社區(qū)獲得性肺炎的發(fā)病率,而在開(kāi)始PPI治療的第2、7和14天,患者罹患CAP的危險(xiǎn)度分別為615、318和312。


這一現(xiàn)象提示,長(zhǎng)期使用PPI的人群中胃食管反流病患者占很大比例,CAP發(fā)病率的增高是否是反流導(dǎo)致的后果,而PPI的使用只是一個(gè)標(biāo)志,這一設(shè)想尚需要進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)。

03

胃泌素升高及相關(guān)改變

胃酸和胃泌素存在明顯的負(fù)反饋關(guān)系。胃內(nèi)酸度降低可以促進(jìn)胃竇G細(xì)胞產(chǎn)生胃泌素,胃泌素一方面直接刺激壁細(xì)胞分泌胃酸,另一方面刺激分布于胃腸道黏膜中的腸嗜鉻樣細(xì)胞(enterochromaffin like cell,ECL)釋放組胺,組胺再通過(guò)組胺受體刺激壁細(xì)胞分泌胃酸。


任何抑酸藥或疾病導(dǎo)致的低或無(wú)胃酸狀態(tài)均會(huì)引起血清胃泌素濃度的反應(yīng)性升高,長(zhǎng)期應(yīng)用PPI的患者也不例外,其胃泌素水平可見(jiàn)到2~6倍的上升,一般在250 pg·mL-1以下,很少超過(guò)500 pg·mL-1,這大致與迷走神經(jīng)切斷術(shù)后的水平相當(dāng),遠(yuǎn)小于惡性貧血患者的水平。


胃泌素控制胃腸道干細(xì)胞的分化,還對(duì)ECL細(xì)胞、壁細(xì)胞以及胰腺、結(jié)腸內(nèi)一些類(lèi)型的上皮細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用,因此,高胃泌素血癥是否會(huì)導(dǎo)致這些細(xì)胞突變、增生、癌變的問(wèn)題引起了臨床的關(guān)注。


3.1 胃息肉的風(fēng)險(xiǎn):


PPI還被認(rèn)為可能增加胃息肉的發(fā)生率。這一現(xiàn)象被認(rèn)為是胃黏膜在長(zhǎng)期高胃泌素的刺激下發(fā)生的一種囊性改變。


動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),胃泌素對(duì)壁細(xì)胞具有促生長(zhǎng)作用,可以使其體積增大、高度增加,當(dāng)位于腺體頸部的壁細(xì)胞腫大時(shí),就有可能阻塞腺體開(kāi)口,造成腺體內(nèi)部壓力增高,發(fā)生囊性改變。這種狀況持續(xù)下去,腺囊將進(jìn)一步增大,并最終發(fā)展成為息肉。但是胃息肉的發(fā)生率并不高,并且似乎沒(méi)有癌變傾向。目前沒(méi)有證據(jù)表明高胃泌素血癥會(huì)增加胃腺癌的發(fā)生率。


3.2 結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn):


胃泌素對(duì)結(jié)腸上皮有促生長(zhǎng)作用,因此,生物學(xué)上有理由懷疑長(zhǎng)期使用PPI導(dǎo)致的高胃泌素血癥將刺激結(jié)腸上皮或其干細(xì)胞發(fā)生點(diǎn)突變、增生或癌變。這一懷疑得到了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的支持,但在人類(lèi),該效應(yīng)并不明顯。

04

萎縮性胃炎的風(fēng)險(xiǎn)

幾乎所有的慢性胃炎都與H. pylori有關(guān)。當(dāng)PPI用于治療H. pylori陽(yáng)性的慢性胃炎時(shí),其抑酸作用使得胃體部和胃小凹附近的pH上升,造成更適合H. pylori生存的局部微環(huán)境,導(dǎo)致H. pylori從胃竇向胃體遷移并更進(jìn)一步侵入胃小凹深處。H. pylori的深入侵襲使得它與更多胃黏膜細(xì)胞進(jìn)行接觸,加重炎癥反應(yīng),從而加快萎縮性胃炎發(fā)展的進(jìn)程。


只有當(dāng)H. pylori存在時(shí),長(zhǎng)期使用PPI才會(huì)引起慢性炎癥和萎縮的加劇,而H. pylori陰性患者中未觀(guān)察到此效應(yīng)。

05

或增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)

香港大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究稱(chēng):在2003至2012年間,6.3萬(wàn)名接受幽門(mén)螺旋桿菌治療的患者,平均觀(guān)察期為7.6年,當(dāng)中153人患胃癌,而所有研究對(duì)象中,5.2%的人有服用PPI,其余則沒(méi)有。


每一萬(wàn)名PPI服用患者,每年胃癌發(fā)病率較無(wú)服用多4.3個(gè)案例,而香港癌癥資料統(tǒng)計(jì)中心數(shù)字顯示,2015年香港有1167人確診患胃癌,當(dāng)中669人死亡。


港大醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系臨床教授梁偉強(qiáng)稱(chēng),研究觀(guān)察發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期服用PPI與胃癌風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)系,風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨服用PPI次數(shù)及時(shí)間而增加。


每周服用PPI至少一次的人,患胃癌風(fēng)險(xiǎn)較不服用的人多一倍以上,每日服用的風(fēng)險(xiǎn)更增加四倍。


其原因可能在于:抑酸藥可能引起高胃泌素血癥(胃泌素過(guò)多),這個(gè)和胃癌密切相關(guān)。


攝入20mg奧美拉挫就能讓胃泌激素翻三到四倍。


還有一個(gè)增加胃癌的因素,胃酸過(guò)少,可能導(dǎo)致胃液內(nèi)亞硝酸鹽升高,從而增加胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。

06

關(guān)于心臟安全性

兩個(gè)大規(guī)模的、旨在評(píng)價(jià)胃食管反流病的兩種治療方法———長(zhǎng)期PPI維持和抗反流手術(shù)有效性的臨床研究(SOPRAN和LOTUS)發(fā)現(xiàn),PPI組心臟事件發(fā)生率明顯高于手術(shù)組,從而引起了臨床上長(zhǎng)期服用PPI的心臟安全性的關(guān)注。


目前認(rèn)為長(zhǎng)期服用PPI并不增加心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。


總結(jié):


雖然長(zhǎng)期使用PPI存在一些不良后果,但都相對(duì)比較少見(jiàn),也較少引起嚴(yán)重后果,因此,在有明確適應(yīng)證的情況下,服用常規(guī)劑量PPI是安全、必要的。


有些潛在的不良反應(yīng)尚存在爭(zhēng)議,有待于進(jìn)一步臨床研究的觀(guān)察和評(píng)估。


作為普通患者,最好不要擅自使用任何藥物,一定要咨詢(xún)執(zhí)業(yè)醫(yī)師或藥師,不要聽(tīng)信網(wǎng)絡(luò)宣傳,更不要相信賣(mài)保健品的滿(mǎn)口胡言。

作 者 / 老 杜       來(lái) 源 / 胃腸病

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