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【連載】病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合防治-5慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療

慢性乙型肝炎的中西醫(yī)結(jié)合治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院王憲波

一、乙肝病毒 感染的轉(zhuǎn)歸

急性乙肝病毒感染，在不同的年齡可有不同的轉(zhuǎn)歸，如 PPT2 圖所示，嬰兒期感染 85%~ 95 % 的患者轉(zhuǎn)為慢性；而成年期感染由于感染者凝血功能的健全，絕大多數(shù)可以痊愈，但仍有 5%~10 % 的患者轉(zhuǎn)為慢性。

慢性乙肝病毒感染，可出現(xiàn)或轉(zhuǎn)為慢性乙型肝炎。慢性乙型肝炎出現(xiàn)肝硬化 5 年發(fā)生率約為 12%~25 % ，其中發(fā)生肝細(xì)胞癌和肝功能失代償?shù)?5 年發(fā)生率分別是 5%~15 % 和 20%~23% 。

二、慢性乙肝病毒感染的自然病程

分為免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低復(fù)制期以及再活動(dòng)。

（一）免疫耐受期：是指肝功能正常， HBV-DNA 陽(yáng)性， HBeAg 陽(yáng)性，肝穿刺活檢示肝組織無(wú)明顯異常。

（二）免疫清除期：可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，病毒載量下降， e 抗原 HBeAg 轉(zhuǎn)陰及出現(xiàn) e 抗體抗 -HBe ，肝活檢可見(jiàn)肝組織有壞死炎癥表現(xiàn)。該期也稱為活動(dòng)性慢性乙型肝炎。

（三）非活動(dòng)或低復(fù)制期：轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常， HBV-DNA 陽(yáng)性，但病毒載量比免疫耐受期低， e 抗原 HBeAg 呈陰性， e 抗體抗 - HBe 呈陽(yáng)性，臨床上稱為“小三陽(yáng)”，肝活檢示肝組織無(wú)明顯異常。

（四）再活動(dòng)：轉(zhuǎn)氨酶升高， HBV-DNA 升高，以及 e 抗原、 e 抗體均出現(xiàn)變化，肝組織表現(xiàn)為壞死炎癥。無(wú)論是免疫清除期還是再活動(dòng)期都表現(xiàn)為肝臟的炎癥壞死，都可發(fā)展為活動(dòng)性慢性乙型肝炎甚至肝硬化。

三、慢性乙型肝炎的臨床診斷

《慢性乙型肝炎防治指南》中對(duì)慢性乙肝的臨床診斷包括：有乙型肝炎或表面抗原 HBsAg 陽(yáng)性史超過(guò) 6 個(gè)月，現(xiàn) HBsAg 和（或） HBV-DNA 仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性 HBV 感染。根據(jù) HBV 感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可以將慢性 HBV 感染分為：慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、攜帶者、隱匿性慢性乙型肝炎。

（一）慢性乙型肝炎

慢性乙型肝炎根據(jù) HBeAg 是否陽(yáng)性分為兩類：

1. HBeAg 陽(yáng)性的慢性乙型肝炎：是指 HBsAg 、 HBeAg 和 HBV-DNA 均陽(yáng)性，抗 -HBe 陰性，血清 ALT 持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

2. HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎： HBsAg 、 HBV-DNA 陽(yáng)性， HBeAg 持續(xù)陰性，抗 -HBe 陽(yáng)性或陰性，血清 ALT 持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

如 PPT6 圖所示為亞洲慢性乙型肝炎病人中 HBeAg 陰性者所占比例：日本 19% ，印度 16% ，中國(guó)大陸 21% ，中國(guó)臺(tái)灣 20% ，中國(guó)香港 11% 。研究表明在亞洲平均 50% 的 HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎病人存在前 C 區(qū)突變，該類人群的主要表現(xiàn)是雖為“小三陽(yáng)”（ HBeAg 陰性，抗 -HBe 陽(yáng)性），但 HBV-DNA 水平較高。

HBeAg 陰性的慢性乙型肝炎，臨床上主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)特點(diǎn)：①中度 / 重度 HBV 相關(guān)肝病（如慢性肝炎和肝硬化）比例較大；②與年齡相關(guān)：患者的年齡較大；③極少發(fā)生疾病自發(fā)或持續(xù)減輕；④何時(shí)停藥難以確定；⑤治療后復(fù)發(fā)率高，其治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答的持續(xù)時(shí)間短。

（二）乙型肝炎肝硬化

乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，肝組織學(xué)表現(xiàn)為彌漫性纖維化以及假小葉形成，兩者必須同時(shí)具備才能作出肝硬化的病理診斷。肝硬化又分為代償期肝硬化和失代償期肝硬化。

1. 代償期肝硬化：一般屬 Child-Pugh A 級(jí)。可表現(xiàn)為輕度的乏力、食欲減退或腹脹癥狀， ALT 和 AST 可異常，但尚無(wú)明顯的肝功能失代償表現(xiàn)?？砂橛虚T靜脈高壓征，如脾功能亢進(jìn)及輕度食管胃底靜脈曲張，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水和肝性腦病等并發(fā)癥。

2. 失代償期肝硬化：一般屬 Child-Pugh B 、 C 級(jí)。常發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥。多有明顯的肝功能失代償，如血清白蛋白＜ 35g/L ，膽紅素＞ 35 μ mol/L ， ALT 和 AST 不同程度升高，凝血酶原活動(dòng)度 (PTA) <60%

（三）攜帶者

根據(jù)是否能夠檢測(cè)到 HBV-DNA 以及 HBV-DNA 的水平，將攜帶者分為兩類：一類是慢性乙肝病毒攜帶者，一類是非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶者。

1. 慢性 HBV 攜帶者：血清 HBsAg 和 HBV-DNA 陽(yáng)性， HBeAg 或抗 -HBe 陽(yáng)性。但 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上，血清 ALT 和 AST 均在正常范圍，肝組織學(xué)檢查一般無(wú)明顯異常。對(duì)血清 HBV-DNA 陽(yáng)性的患者，應(yīng)動(dòng)員其做肝穿刺活檢，以便進(jìn)一步確診和進(jìn)行相應(yīng)治療。

2. 非活動(dòng)性 HBsAg 攜帶者：血清 HBsAg 陽(yáng)性、 HBeAg 陰性、抗 -HBe 陽(yáng)性或陰性， HBV-DNA 檢測(cè)不到 (PCR 法 ) 或低于最低檢測(cè)下限。 1 年內(nèi)連續(xù)隨訪 3 次以上， ALT 均在正常范圍。

（四）隱匿性慢性乙型肝炎

血清 HBsAg 陰性，但血清和（或）肝組織中 HBV-DNA 陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。患者可伴有血清抗 -HBs 、抗 -HBe 和 ( 或 ) 抗 -HBc 陽(yáng)性。大約有 20% 隱匿性慢性乙型肝炎患者除 HBV-DNA 陽(yáng)性外，其他的 HBV 血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

隱匿性慢性乙型肝炎主要是由于 S 基因的變異。常見(jiàn)的是 S 基因第 145 位密碼子甘氨酸被丙氨酸替代 , 它雖仍在復(fù)制 HBsAg ，但用目前酶聯(lián)免疫法的抗 -HBs 不能結(jié)合 , 呈陰性?？沙霈F(xiàn)其他乙肝病毒指標(biāo) , 甚至抗 -HBs 也可陽(yáng)性。主要鑒別點(diǎn) HBV-DNA 復(fù)制水平仍較高 , ALT/AST 升高。 HBsAg 陰性變異株的流行率約為 1.9%-3.4% ，致使診斷困難 , 延誤合理的治療。

附：免疫耐受

HBV 在母嬰傳播和幼年感染時(shí) , 常引起人體免疫系統(tǒng)對(duì) HBV 的免疫耐受或部分耐受 , 不易激活機(jī)體對(duì) HBV 的特異性免疫反應(yīng)。估計(jì)現(xiàn)有的 HBV 感染者中約 40% 左右屬免疫耐受型 , 此類患者成年以后逐漸進(jìn)入免疫清除期，病程遷延。目前尚缺乏增強(qiáng)機(jī)體抗 HBV 特異免疫力的有效方法，抗病毒治療效果差，也是慢乙肝治療的難點(diǎn)。

四、慢性乙型肝炎的治療

《慢性乙型肝炎防治指南》確定了對(duì)乙肝的總體治療目標(biāo)：① 最大限度地長(zhǎng)期抑制或消除 HBV ；②減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化；③延緩和阻止疾病進(jìn)展；④減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌（ HCC ）及其并發(fā)癥的發(fā)生；⑤改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間。

《指南》也確定了慢性乙型肝炎治療的替代指標(biāo)，包括：① ALT 正常化；② HBeAg 消失、出現(xiàn)血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③ HBV-DNA 病毒載量的下降；④肝組織學(xué)炎癥、纖維化半定量計(jì)分系統(tǒng)，確定組織學(xué)炎癥纖維化減輕；⑤ HBsAg 消失，特別是 HBsAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換。這些指標(biāo)反映乙肝治療的效果

（一）抗病毒治療

抗病毒是對(duì)整個(gè)病因的治療?！吨改稀分写_定了慢性乙型肝炎抗病毒治療的流程：慢性乙型肝炎代償期肝病需區(qū)分 HBeAg 陰性還是陽(yáng)性，如 HBeAg 陽(yáng)性，① ALT ≥正常值上限的 2 倍， HBV-DNA ≥ 1 × 105 拷貝 /ml ，可以進(jìn)行抗病毒治療，選用核苷類藥物及干擾素；②如患者 ALT ≦ 2 倍正常值上限，應(yīng)當(dāng)密切觀察，如果 ALT 升高，或肝活檢有中 / 重度炎癥，可以考慮抗病毒治療，抗病毒治療也可根據(jù)患者的具體病情以及患者的意愿，選擇核苷類藥物或干擾素。

HBeAg 陰性的慢乙肝，①轉(zhuǎn)氨酶 ALT ≥正常值上限的 2 倍， HBV-DNA ≥ 1 × 104 拷貝 /ml ，應(yīng)行抗病毒治療；②如 ALT ≦正常值上限的 2 倍，密切觀察，如 ALT 升高，或肝活檢有中 / 重度炎癥，可考慮抗病毒治療，抗病毒治療同樣可根據(jù)患者的病情及患者的意愿選擇核苷類的藥物或者是干擾素。

如慢性乙型肝炎失代償期肝病，或特殊人群包括肝移植、免疫抑制劑患者，應(yīng)該應(yīng)用核苷類藥物，包括恩替卡韋、阿德福韋、拉米夫定、替比夫定或替諾福韋等等，以及其他已經(jīng)批準(zhǔn)的對(duì)拉米夫定耐藥有效的核苷（酸）類似物。

乙肝抗病毒治療時(shí)機(jī)應(yīng)選擇在免疫清除期或再活動(dòng)期。免疫清除期即患者 ALT 升高，有肝組織壞死炎癥表現(xiàn)，以及由非活動(dòng)或低復(fù)制期進(jìn)入到再活動(dòng)期時(shí)，予以抗病毒治療。因此臨床上應(yīng)關(guān)注轉(zhuǎn)氨酶，轉(zhuǎn)氨酶升高為抗病毒治療的理想時(shí)機(jī)，如轉(zhuǎn)氨酶未見(jiàn)升高則抗病毒治療效果不理想。

（二）治療的主要替代指標(biāo)

替代指標(biāo)主要是 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換， HBeAg 血清轉(zhuǎn)換即“大三陽(yáng)”變?yōu)椤靶∪?yáng)”。在治療過(guò)程中，隨著 HBV-DNA 的陰轉(zhuǎn)， HBeAg 轉(zhuǎn)陰，抗 -HBe 出現(xiàn)，稱為 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，可有效地減少慢性乙型肝炎患者肝硬化發(fā)生率。

如 PPT19 圖所示， HBeAg 陽(yáng)性患者在肝癌發(fā)生率明顯高于 HBsAg 陽(yáng)性 HBeAg 陰性患者。

PPT20 顯示的是一項(xiàng)臺(tái)灣的隊(duì)列研究，經(jīng)過(guò) 13 年的隨訪發(fā)現(xiàn) HBV-DNA 的水平和肝硬化的發(fā)生密切相關(guān)，患者肝硬化的比例隨著 HBV-DNA 水平升高而逐漸升高。同時(shí)發(fā)現(xiàn) HBV-DNA 的水平不僅影響肝硬化的發(fā)生率，與肝癌的發(fā)生、肝細(xì)胞癌的病死率也密切相關(guān)。如 PPT21 、 22 圖所示，發(fā)生肝癌的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)、肝細(xì)胞癌的病死率與 HBV-DNA 的水平成正比。

基于以上研究，我們提出持續(xù)抑制病毒復(fù)制是治療慢性乙型肝炎的關(guān)鍵，持續(xù)抑制乙肝病毒復(fù)制可以使 HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)、 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換，從而減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量和存活率。

（三）治療慢性乙型肝炎的藥物類型及療效

1. 藥物類型

治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物主要是核苷（酸）類似物，有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定、替諾福韋等等；另外還有干擾素。干擾素分兩類：普通干擾素和聚乙二醇 - 干擾素 (PEG-IFN) ，后者稱為長(zhǎng)效干擾素。

2. 治療周期

大量研究表明需要長(zhǎng)期抗病毒治療。《指南》確定 HBeAg 陽(yáng)性慢乙肝患者的治療終點(diǎn)為血清 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰， ALT 復(fù)常， HBeAg 血清轉(zhuǎn)換； HBeAg 陰性慢乙肝的治療終點(diǎn)難以確定，有學(xué)者提出以 HBsAg 的血清轉(zhuǎn)換作為治療終點(diǎn)，也有人認(rèn)為可以把持續(xù)的血清 HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)以及 ALT 復(fù)常作為治療終點(diǎn)。

如 PPT29 、 30 圖所示，短期的抗病毒治療難以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期病毒抑制的目標(biāo)。 80% 的 HBeAg 陽(yáng)性患者需要長(zhǎng)期的抗病毒治療，而 97%-98% 的 HBeAg 陰性患者更需要長(zhǎng)期抗病毒治療。

五、病毒性肝炎的中醫(yī)治療

（一）急性肝炎

1. 急性黃疸型肝炎

（ 1 ）濕熱初襲，兼有表證：多見(jiàn)于發(fā)病初期，黃疸前期

治則：清熱解毒，利濕退黃

方藥：麻黃連翹赤小豆湯合甘露消毒丹化裁

（ 2 ）濕熱蘊(yùn)結(jié)，中焦郁阻：多見(jiàn)于黃疸前期及黃疸期

治則：清熱祛濕，潤(rùn)暢樞機(jī)

方藥：茵陳胃苓湯、梔子柏皮湯加減。

2. 急性無(wú)黃疸型肝炎

肝膽濕熱，脾胃不和：多見(jiàn)于無(wú)黃疸或黃疸輕微、恢復(fù)期，病勢(shì)緩和

治則：清肝和胃，利濕化濁

方藥：茵陳胃苓湯加減

（二）慢性肝炎

1. 濕熱中阻證

主證：黃疸，胸脅脘悶，舌苔黃膩。

治則：清熱解毒利濕

方藥：茵陳蒿湯加清熱涼血解毒的藥物

2. 肝郁脾虛證

主證：脅肋脹痛，腹脹便溏，舌淡苔白，脈沉弦

治則：舒肝解郁，健脾益氣

方藥：逍遙散合參苓白術(shù)散加減。

3. 肝腎陰虛證

主證：頭暈?zāi)垦＃ニ彳?，舌紅少津。

治則：養(yǎng)血柔肝，滋陰補(bǔ)腎

方藥：一貫煎、滋水清肝飲加減。

4. 瘀血阻絡(luò)證

主證：面色晦暗或見(jiàn)赤縷紅絲，肝脾腫大，質(zhì)地較硬。

治則：活血化瘀，散結(jié)通絡(luò)

方藥：血府逐瘀湯或隔下逐瘀湯、或鱉甲煎丸等加減。

5. 脾腎陽(yáng)虛證

主證：畏寒肢冷，神疲脈弱。

治則：健脾益氣，溫腎扶陽(yáng)

方藥：四君子湯合附子理中湯或金匱腎氣丸、右歸丸加減。

（三）淤膽型肝炎

中國(guó)中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肝病委員會(huì)于 1991 年將淤膽型肝炎辨證為瘀熱痰阻證 (2002 年增補(bǔ)了寒濕瘀滯證，對(duì)于體質(zhì)虛寒的患者證型進(jìn)行補(bǔ)充 ) 。認(rèn)為濕熱之邪不解入于血分，阻滯血脈，逼迫膽液外溢，浸漬肌膚。

清代·程鐘齡曾說(shuō)“去瘀生新而黃自退”，關(guān)幼波也強(qiáng)調(diào)“治黃先治血，血行黃易卻”，為淤膽型肝炎的治療提出了方向。

1. 瘀熱痰阻，熱重于濕：常見(jiàn)病之初起，黃疸迅速加深，色澤鮮明，發(fā)熱口渴，身癢，大便秘結(jié)，色淺，舌苔黃膩，脈弦數(shù)。

治則：清熱利濕，通便化濁

方藥：茵陳蒿湯加減

2. 瘀熱阻絡(luò)，濕重于熱：發(fā)病已逾月或病起緩和，身熱不揚(yáng)，口淡不渴，胸腹痞滿，可有便溏，舌苔厚膩微黃，脈濡數(shù)。

治則：利濕化濁，佐以清熱

方藥：茵陳五苓散加減

3. 濕熱瘀阻，血脈不暢：多見(jiàn)于淤膽時(shí)間較長(zhǎng)或原有慢性肝炎病史，面色青黃，晦暗，右脅刺痛；舌青紫或舌下靜脈青紫怒張，脈細(xì)澀。治則：活血化瘀，舒肝理氣，利膽

方藥：膈下逐瘀湯加減

4. 寒濕瘀滯，氣質(zhì)受遏：多見(jiàn)于病程較長(zhǎng)，或平素虛寒之體患病，身目色黃而晦暗，納少，腹脹，大便溏，神疲畏寒，舌淡，苔白膩，脈濡緩。

治則：溫中健脾，化濕利膽

方藥：茵陳術(shù)附湯加減