【連載】病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合防治-4慢性丙肝個(gè)體化RGT治療策略

慢性丙肝個(gè)體化 RGT 治療策略

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院王憲波

一、概述

丙肝是一個(gè)全球流行的疾病，如 PPT2 圖所示，根據(jù)丙肝感染人數(shù)在總?cè)丝谥兴嫉谋壤譃楦咧械腿齻€(gè)地區(qū)，大于 10% 的是一個(gè)高流行地區(qū)，在 2.5%-10% 的是一個(gè)中等感染的流行的地區(qū)， 1%-2.5% 地區(qū)是一個(gè)低流行地區(qū)，據(jù)估計(jì)全球每年新增丙肝的感染人口大約是 3-4 萬(wàn)。中國(guó)丙肝臨床報(bào)告的病例也逐年增加，如 PPT3 圖示，從 2003 年的 21145 例，到 2010 年的 153039 例，中國(guó)丙肝的報(bào)告病例數(shù)逐年遞增，這主要得益于醫(yī)療機(jī)構(gòu)?？漆t(yī)院對(duì)丙肝篩查重視，以及患者積極就診在診斷方面的重視。

二、我國(guó)丙肝感染的現(xiàn)狀

雖然丙肝的報(bào)告病例逐年增加，但就法定傳染病而言，丙肝仍然是漏報(bào)率最高的傳染病之一，如 PPT4 圖所示，這是由中國(guó)疾控預(yù)防中心公共衛(wèi)生監(jiān)測(cè)與信息服務(wù)中心提供的一個(gè)數(shù)據(jù)，全國(guó)傳染病總體的漏報(bào)率是 23% ，其中甲肝和乙肝分別是 23% 和 25% ，而丙肝漏報(bào)率達(dá)到了 52% ，該數(shù)據(jù)源自國(guó)內(nèi) 30 個(gè)省自治區(qū)直轄市，共 250 家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，采樣 15501 例，有效 13714 例。該數(shù)據(jù)充分表明，對(duì)丙肝的重視和篩查仍然需要加強(qiáng)。

三、丙肝感染的嚴(yán)重后果

急性丙肝慢性化比率很高， 85% 的患者可轉(zhuǎn)化為慢性丙肝，如 PPT5 圖所示，慢性丙肝在感染的 1-13 年內(nèi)肝硬化的發(fā)生率較低，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年 0.6% 患者會(huì)發(fā)生代償期肝硬化。當(dāng)丙肝的感染超過(guò) 14 年之后肝硬化比率將大大增高至 2.3% 。每年有 4% 的代償期肝硬化患者會(huì)發(fā)生失代償期肝硬化，其中又有 13% 的患者因失代償期肝硬化致死。每年因失代償期肝硬化進(jìn)行肝移植的有 3.1% ，肝移植死亡率第一年為 21% ，之后為 5.7%/ 年；失代償期肝硬化發(fā)生肝癌的比率為 39%/ 年，肝癌的病死率為 86%/ 年，而每年因肝癌行肝移植有 4.3% ，這個(gè)過(guò)程大概需要 20-30 年，因此丙肝病毒感染可以引起嚴(yán)重的臨床后果。

四、 慢性丙肝的定義

慢性丙肝的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要包括四個(gè)方面：①丙肝抗體（抗 -HCV ）陽(yáng)性；②丙肝病毒（ HCV-RNA ）陽(yáng)性；③病程維持 6 個(gè)月以上；④伴或不伴 ALT 升高。只要具備前三者即可診斷為慢性丙肝。

五、丙肝的治療

（一） RGT 策略

應(yīng)該采用個(gè)體化的治療策略 —— 應(yīng)答指導(dǎo)的治療（ Response Guide Therapy ， RGT ）。就是在療程中根據(jù)患者的病毒學(xué)應(yīng)答而對(duì)治療方案做出系統(tǒng)化的評(píng)價(jià)和管理。

RGT 策略是由患者的個(gè)體差異所決定的。包括以下幾個(gè)因素：①治療因素，包括藥物類型，患者依從性，不良反應(yīng)處理是否及時(shí)和有效，應(yīng)答情況（快慢、程度）；②宿主因素，包括 IL28B 基因的多態(tài)性（ IL28B 基因的多態(tài)性是決定患者是否有應(yīng)答的重要因素）、人種、是否肥胖、年齡、是否合并感染或其他疾?。虎鄄《疽蛩?，包括病毒的基因型、病毒的載量、病毒的準(zhǔn)種等等；④疾病的進(jìn)展，如纖維化的程度以及感染時(shí)間的長(zhǎng)短。個(gè)體化治療是目前衡量丙肝抗病毒是否取得療效，療效應(yīng)答程度，以及是否能取得持續(xù)應(yīng)答的重要因素。

如 PPT10 圖所示，患者所有的個(gè)體化因素，都反映在在病毒學(xué)應(yīng)答動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程中。 RVR 指的是快速病毒學(xué)應(yīng)答，即抗病毒治療 4 周時(shí)， HCV-RNA 轉(zhuǎn)陰（ <50 IU/mL ）。 EVR 是早期病毒學(xué)應(yīng)答，分為完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（ CVER ）和部分早期病毒學(xué)應(yīng)答（ PEVR ）。 CVER 是指抗病毒治療四周時(shí) HCV-RNA 陽(yáng)性，但繼續(xù)治療至 12 周時(shí)轉(zhuǎn)陰（ <50 IU/mL ）； PEVR 是治療 12 周時(shí) HCV-RNA 陽(yáng)性，但相對(duì)于基線水平下降≧ 2log 10 IU/mL 。非 EVR 是指治療 12 周時(shí) HCV-RNA 雖有下降，但下降＜ 2log 10 IU/mL 。

（二）風(fēng)琴效應(yīng)

RGT 策略的理論模型呈風(fēng)琴效應(yīng)，如 PPT11 圖所示，風(fēng)琴效應(yīng)是指 HCV-RNA 首次陰轉(zhuǎn)的時(shí)間越長(zhǎng)，那么需要治療的時(shí)間就越長(zhǎng)。相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)療程而言，如首次陰轉(zhuǎn)時(shí)間較長(zhǎng)，就需要適當(dāng)延長(zhǎng)療程，可根據(jù)患者的反應(yīng)，以及治療者的經(jīng)驗(yàn)來(lái)決定。

（三）持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（ SVR ）

1. 基因 1 型丙肝患者的治療

（ 1 ） EVR ：中國(guó)的丙肝患者以基因 1 型為主，此類患者在 12 周時(shí)獲得 EVR 是持續(xù)病毒血應(yīng)答（ SVR ）最基本的預(yù)測(cè)因子。如 PPT12 圖所示，這是來(lái)自臺(tái)灣的兩家醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)，一個(gè)研究結(jié)果表明基因 1 型的中國(guó)患者只要在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)療程內(nèi)取得 EVR ，就可以有 79.1%SVR 率；同樣另一項(xiàng)研究結(jié)果也表明患者取得 EVR 是 SVR 最基本的預(yù)測(cè)因子。

（ 2 ）療程維持時(shí)間：基因 1 型患者的標(biāo)準(zhǔn)治療是 48 周，如 PPT13 圖所示，一組研究表明，治療 48 周的 SVR 率（ 76% ）明顯高于治療 24 周的（ 56% ），兩組之間有顯著性的差異。而在兩組復(fù)發(fā)率的比較中，治療 48 周的為 17 ， 24 周的則是 34 ，前者明顯低于后者。另一項(xiàng)研究也說(shuō)明了這一點(diǎn)，即維持 48 周的療程是最終獲得 SVR 的關(guān)鍵。

患者在治療過(guò)程中可能有快速的病毒學(xué)應(yīng)答（ RVR ），例如在治療 12 周時(shí)就出現(xiàn)病毒陰轉(zhuǎn)，但研究表明無(wú)論是否取得 RVR ，基因 1 型的中國(guó)患者都應(yīng)堅(jiān)持 48 周的療程。如 PPT14 圖所示，在同樣獲得 RVR 的患者中，接受 48 周治療的 SVR 率為 98% ， 24 周治療的只有 76% ，前者明顯高于后者；在同樣未獲得 RVR 的患者中， 48 周治療的 SVR 率依然明顯高于 24 周治療的，另一組研究也得出相同的結(jié)結(jié)果。表明無(wú)論是否獲得 RVR ，所有基因 1 型中國(guó)患者都應(yīng)堅(jiān)持 48 周療程。

PPT15 的研究結(jié)果則顯示對(duì)于高病毒載量的，無(wú)論是否獲得 RVR ，都應(yīng)該堅(jiān)持 48 周的治療。

對(duì)于基因 1 型延遲應(yīng)答患者， PPT16 的薈萃分析顯示延長(zhǎng)療程可顯著提高 SVR 率。該研究表明，初治基因 1 型延遲應(yīng)答的（即未取得 EVR 者），延長(zhǎng)療程至 72 周， SVR 率就顯著高于 48 周的標(biāo)準(zhǔn)療程。同時(shí)延長(zhǎng)療程還可以顯著降低此類患者的復(fù)發(fā)率（ PPT17 ）。

（ 3 ）治療的路線方案：如 PPT18 圖所示，①當(dāng)治療 4 周時(shí)，如 HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)，可應(yīng)用 Peg-IFN/RBV 治療至 24 周；②如在 4 周時(shí) HCV-RNA 仍然陽(yáng)性，繼續(xù)治療到 12 周，如 HCV-RNA 在 12 周時(shí)陰轉(zhuǎn)，可以應(yīng)用 Peg-IFN/RBV 治療 48 周的療程；③如 12 周時(shí) HCV-RNA 仍然陽(yáng)性，但相比基線水平下降 >2log 10 ，則繼續(xù)治療到 24 周， 24 周時(shí) HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)，可應(yīng)用 Peg-IFN/RBV 堅(jiān)持治療至 72 周；④如 12 周時(shí) HCV-RNA 相比基線水平下降 <2log 10 ，或在 24 周時(shí) HCV-RNA 仍然陽(yáng)性，此類患者為應(yīng)答不佳，可以考慮停止治療?；驊?yīng)用小分子化合物。

此外， RGT 治療方案應(yīng)隨當(dāng)?shù)?RNA 檢測(cè)方法不同而有所變化。

2. 基因 2/3 型丙肝患者的治療

（ 1 ）四周 RVR ：基因 2/3 型的患者， 4 周獲得 RVR 是 SVR 的重要預(yù)測(cè)因子。如 PPT20 圖所示，如 4 周時(shí) HTV-RNA 陽(yáng)性， SVR 率為 49% ；如 4 周時(shí)候取得了 RVR ，但病毒載量較高，其 SVR 率為 88% ；如 4 周時(shí)取得了 RVR ，同時(shí)病毒載量較低，其 SVR 率為 94% 。

（ 2 ）療程維持時(shí)間：基因 2/3 型患者維持 24 周的標(biāo)準(zhǔn)療程是最終獲得 SVR 的關(guān)鍵。無(wú)論治療 4 周時(shí)是否取得了 RVR ，都應(yīng)該堅(jiān)持治療至 24 周。如 PPT21 圖所示，堅(jiān)持完成 24 周療程的患者，其 SVR 率為 91% ， 16 周療程的患者 SVR 率為 82% ，兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。且在復(fù)發(fā)率上， 24 周療程的復(fù)發(fā)率是 6% ，而 16 周療程的則是 15% 。前者明顯低于后者。該研究表明了無(wú)論在治療 4 周時(shí)是否取得 RVR ，都應(yīng)該堅(jiān)持完成 24 周的療程。

如 PPT22 圖所示，未獲得 RVR 的基本基因 2/3 型患者延長(zhǎng)療程可顯著提高 SVR 率，降低復(fù)發(fā)率。

（ 3 ）治療的路線方案： 2/3 型的慢性丙肝患者，①如治療 4 周時(shí) HCV-RNA 陰轉(zhuǎn)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)治療（ Peg-IFN/RBV ）至 12-16 周；②如在 4 周時(shí) HCV-RNA 仍陽(yáng)性，繼續(xù)治療至 12 周時(shí)陰轉(zhuǎn)，可以考慮治療到 48 周；③另外一部分患者 12 周時(shí) HCV-RNA 仍陽(yáng)性，但相比于基線下降﹥ 2 log 10 ，且之后陰轉(zhuǎn)，也可以堅(jiān)持 48 周的療程；④如在 12 周時(shí) HCV-RNA 陽(yáng)性， HCV-RNA 相比于基線下降值不足 2log 10 ，或 24 周時(shí) HCV-RNA 仍陽(yáng)性，則停止治療。需要說(shuō)明的是，對(duì)于基因 2/3 型的患者，如治療 4 周時(shí)出現(xiàn)了 RVR ，也應(yīng)堅(jiān)持治療至 24 周，特別是對(duì)于高病毒載量的基因 3 型患者而言，更應(yīng)堅(jiān)持完成 24 周的療程。

3.IL28B 基因多態(tài)性

IL28B 基因多態(tài)性決定了患者的 SVR 率。如 PPT25 圖所示，亞裔患者 IL28B 的基因多態(tài)性主要是以 CC 型為主，由于 CC 型的基因與高 SVR 率密切相關(guān)，決定了亞裔患者采用標(biāo)準(zhǔn)治療可以獲得更高的 SVR 率。

（四） PEVR 的誤判

PEVR 誤判可能導(dǎo)致所謂的“復(fù)發(fā)率”升高，主要是由于檢驗(yàn)的試劑或方法不敏感，檢測(cè)值上限（陰性值）設(shè)定過(guò)高，可能導(dǎo)致部分早期病毒學(xué)應(yīng)答 PEVR 被誤判為完全早期病毒學(xué)應(yīng)答 CEVR ，而沒有采用延長(zhǎng)療程的治療方法，因而導(dǎo)致出現(xiàn)了所謂的“復(fù)發(fā)。

中國(guó) PEVR 患者臨床診療的改進(jìn)建議：

1. 優(yōu)化 HCV-RNA 臨床試劑檢測(cè)限至國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)；

2. 目前國(guó)內(nèi)非 RVR 但獲得 CEVR 的患者有必要參考基線因素和治療情況適當(dāng)?shù)匮娱L(zhǎng)療程。

（五） RGT 策略總結(jié)

1. 中國(guó)基因 1 型患者維持 48 周療程是獲得 SVR 的關(guān)鍵。

2 ． PEVR 患者延長(zhǎng)療程至 72 周，不僅有效提高 SVR 率，且能降低總體治療費(fèi)用支出。

3. 隨著 RGT 相關(guān)研究深入，患者基線預(yù)測(cè)因素將更全面，療程中病毒學(xué)檢測(cè)將更準(zhǔn)確。

4. 臨床方案的進(jìn)一步優(yōu)化和新藥研發(fā)將促進(jìn) RGT 策略應(yīng)用于更廣泛的患者人群。

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