【連載】病毒性肝炎的中西醫(yī)結(jié)合防治-1肝纖維化肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療

肝纖維化肝硬化中西醫(yī)結(jié)合治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 王憲波

一、概述

中國(guó)肝纖維化肝硬化發(fā)病的病因包括： 慢性乙肝、 酒精性肝病、慢性丙肝、自身免疫性干硬肝炎、遺傳性肝臟疾病、非酒精性脂性肝炎 (NASH) 、以及膽管閉鎖外藥物、毒素和其他感染性疾病。其中 80% 左右的肝硬化患者源自慢性乙肝病毒感染。

急性乙肝病毒感染根據(jù)患者的年齡可有不同的轉(zhuǎn)歸。成人感 90%~95% 可以康復(fù)，新生兒感染 90% 可成為慢性攜帶者。一旦為慢性攜帶者，患者在一定時(shí)期可發(fā)生慢性乙型肝炎，慢性乙型肝炎出現(xiàn)肝硬化的 5 年發(fā)生率為 10%~25% ，肝硬化的患者轉(zhuǎn)為肝細(xì)胞癌的 5 年發(fā)病率為 6%~15% 。在慢性乙肝階段，如患者處于免疫清除期或者再活動(dòng)期，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。

二、肝纖維化分期

肝組織纖維化分 S1 到 S4 四個(gè)期。 S1 是指匯管區(qū)擴(kuò)大。 S2 在匯管區(qū)擴(kuò)大的基礎(chǔ)上，纖維間隔向肝小葉內(nèi)延伸。 S3 是指在肝組織學(xué)上出現(xiàn)橋接纖維化，所謂的橋接纖維化就是指匯管區(qū)和匯管區(qū)，或匯管區(qū)和中央靜脈，或中央靜脈和中央靜脈之間的纖維間隔連接在一起，稱(chēng)為橋接纖維化。 S4 期是指出現(xiàn)了彌漫性的假小葉形成，即肝硬化期。

三、發(fā)生機(jī)理

肝臟纖維化是肝內(nèi)彌漫性的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積的病理過(guò)程，也是肝臟對(duì)炎癥損傷的修復(fù)反應(yīng)。如 PPT5 圖所示是一個(gè)肝竇的結(jié)構(gòu)，肝竇由內(nèi)皮細(xì)胞組成，內(nèi)皮細(xì)胞有大量的窗孔，在面向肝細(xì)胞一側(cè)的狄氏間隙附著星狀細(xì)胞，在肝細(xì)胞受到嚴(yán)重?fù)p傷過(guò)程中肝星狀細(xì)胞被激活而產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)（包括各種膠原以及糖蛋白），細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)多的沉積在肝組織中就會(huì)出現(xiàn)肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。

肝纖維化的發(fā)病機(jī)理可分為起始和擴(kuò)展兩個(gè)階段。

1. 起始階段：當(dāng)肝實(shí)質(zhì)受損時(shí)，肝細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞及血小板均可通過(guò)旁分泌作用激活星形細(xì)胞。釋放 PDGF 、 VEGF 、 bFGF 、 TGF- β、 IGF 和 ET 等通過(guò)相應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，活化一系列核轉(zhuǎn)錄因子。

間質(zhì)的損傷則破壞了血竇內(nèi)皮下的功能性基底膜（Ⅳ型膠原、層連蛋白及硫酸乙酰肝素），同時(shí)大量纖維性膠原（ I 、Ⅲ、 V 型）積在 Disse 腔隙形成致密的基底膜，導(dǎo)致肝竇毛細(xì)血管化， 肝竇毛細(xì)血管化在病理上主要表現(xiàn)兩種特征：一個(gè)是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞式窗孔，一個(gè)是肝竇內(nèi)皮下基底膜的形成。由于肝竇毛細(xì)血管化， 促進(jìn)星形細(xì)胞的激活并加重肝細(xì)胞與血液之間的物質(zhì)交換障礙。

2. 擴(kuò)展階段：經(jīng)過(guò)激活的起始階段，在正常狀態(tài)下“靜止”的肝星形細(xì)胞獲得了一系列新的表型：增生性、收縮性、趨化性、纖維增生、纖維降解等。這種已被激活的星形細(xì)胞即稱(chēng)為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞 , 不僅繼續(xù)受旁分泌途徑的調(diào)控，而且能夠通過(guò)自分泌效應(yīng)維持和擴(kuò)展肝星狀細(xì)胞激活狀態(tài)。其結(jié)果是肝臟星形細(xì)胞大量增生、活化，并產(chǎn)生大量 細(xì)胞外基質(zhì)（ ECM ），而對(duì) ECM 的降解相對(duì)或絕對(duì)不足，最終導(dǎo)致纖維化。如 PPT8 以圖的形式展示了肝纖維化的形成過(guò)程。

四、肝纖維化的診斷

（一）臨床檢查： 觸診肝臟較硬，可考慮肝硬化。

（二）血液標(biāo)志物： 如 P Ⅲ P 、 CIV 、 LN 和 HA 等等，它反映了細(xì)胞外基質(zhì)生成和降解階段。在診斷肝纖維程度方面缺乏特異性和靈敏性。

（三）影像學(xué)： 包括常規(guī)超聲、 CT 、核磁等等，可以用于診斷肝硬化及其并發(fā)癥，但是不能判定早期肝纖維化。 FibroScan 是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一門(mén)新技術(shù)，法國(guó)學(xué)者在 2003 年首次應(yīng)用 FibroScan 進(jìn)行慢性丙肝肝纖維化診斷。 FibroScan 采用的是切變彈性探測(cè)儀對(duì)患者進(jìn)行瞬時(shí)肝彈性測(cè)定，肝臟彈性波速度與肝組織硬度直接相關(guān)，硬度越大，彈性波在肝內(nèi)傳播的速度越快。目前肝臟彈性測(cè)定診斷肝纖維化的應(yīng)用范圍已擴(kuò)展到病毒性肝炎、膽汁淤積性肝病、酒精性肝病等等。需要指出的是，血清轉(zhuǎn)氨酶水平、總膽紅素水平、肥胖、腹水、以及進(jìn)食等等都可能影響到檢測(cè)結(jié)果，臨床判斷時(shí)應(yīng)加以注意。

（四）生化模型： 即用臨床上常用的生化指標(biāo)去判斷肝纖維化的程度。 國(guó)內(nèi)外有很多利用常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)所建立的生化預(yù)測(cè)模型，這些模型能夠比較準(zhǔn)確的區(qū)分輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化，但對(duì)于中間程度的肝纖維化如 S2 、 S3 的預(yù)測(cè)價(jià)值就不高。

（五）肝活檢： 組織病理學(xué)檢查是診斷肝纖維化和肝硬化的“金指標(biāo)”，能準(zhǔn)確地進(jìn)行炎癥分期和纖維化分期。局限性和缺點(diǎn)：有取樣的誤差（因穿刺針?biāo)〉降母谓M織只占整個(gè)肝臟的五萬(wàn)分之一）；創(chuàng)傷性的檢查；讀片的主觀性 。盡管如此， 肝活檢在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)對(duì)準(zhǔn)確評(píng)估肝纖維化程度是仍為其他方法所不能替代。為增加肝活檢的準(zhǔn)確性應(yīng)該用十六級(jí)的粗針（ >15mm ）取樣，至少包括六個(gè)以上的匯管區(qū)。

五、干預(yù)和治療

積極地對(duì)肝硬化進(jìn)行干預(yù)和治療，避免或減緩失代償期肝硬化的發(fā)生，對(duì)患者病情的轉(zhuǎn)歸有重要意義。

（一）干預(yù)的途徑

首先應(yīng)清除病原，抗病毒治療是清除肝損傷病原的有效手段。其次，在組織纖維化的病理生理過(guò)程中積極地抗炎保肝減輕肝臟的炎癥損傷，是防止肝纖維化肝硬化進(jìn)展的有效手段。第三就是對(duì)已經(jīng)形成的肝纖維化和肝硬化進(jìn)行治療，主要是降解富含膠原的細(xì)胞外基質(zhì)。綜上所述，對(duì)乙肝肝硬化的干預(yù)應(yīng)是三位一體而不是單一的治療。

研究表明慢性乙肝的發(fā)生率與血清 HBV-DNA 的水平密切相關(guān)， HBV-DNA 水平越高，慢性乙肝發(fā)生肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)就越大。

PPT17 表明了通過(guò)抑制乙肝病毒的復(fù)制可以減少或延緩肝硬化患者的進(jìn)展。這項(xiàng)研究也表明抗病毒治療能降低肝癌的發(fā)生率，與安慰劑比較兩組之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

因此乙肝肝硬化的治療應(yīng)包括三方面： 1. 針對(duì)病因的抗病毒治療； 2. 抗炎以及抑制肝內(nèi) ECM 生成； 3. 促進(jìn) ECM 的降解。

（二）長(zhǎng)期治療

目前國(guó)內(nèi)外的《指南》對(duì)慢乙肝肝硬化均明確提出需要長(zhǎng)期的抗病毒治療。 2009 年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)指南指出代償期肝硬化應(yīng)接受長(zhǎng)期治療。 HBeAg 陽(yáng)性的病人如確證 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換而且完成了 6 個(gè)月的鞏固治療，或 HBeAg 陰性的病人確證 HBsAg 清除后可考慮停藥。失代償期肝硬化推薦終生治療。同樣，歐洲肝病學(xué)會(huì)指南也指出肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療。 2008 年美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)乙肝治療規(guī)范也提出長(zhǎng)期治療直到 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰且 HBsAg 消失。

（三）中藥干預(yù)

肝纖維化的治療須雙管齊下，雖然抗病毒治療非常重要，但抗病毒并不等于、不能完全代替抗肝纖維化的治療?？共《臼强垢卫w維化治療的基礎(chǔ)，可起到間接抗肝纖維化的作用，而狹義的抗肝纖維化治療即抑制肝星狀細(xì)胞的活化、降解過(guò)多沉積的細(xì)胞外基質(zhì)，是針對(duì)肝纖維化細(xì)胞的病理形成過(guò)程，它具有直接的抗肝纖維化作用。目前在抗肝纖維化方面主要應(yīng)用的是中醫(yī)中藥，西藥抗肝纖維化的臨床前研究雖已經(jīng)比較深入，但幾乎還沒(méi)有一種能夠經(jīng)過(guò)大規(guī)模臨床研究驗(yàn)證有效而進(jìn)入到臨床治療中的。

1. 中醫(yī)對(duì)肝硬化的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)按照五臟分為五積，肝硬化屬于“肝積” 、“ 脾積 ”；血瘀是主要的病理因素，正氣虧虛是發(fā)病的一個(gè)內(nèi)在條件。

《素問(wèn)·經(jīng)脈別論》指出：“勇者氣行而已，怯者則著而為病”。

《活法機(jī)要》中指出：“壯人無(wú)積，虛人則有之”；

《醫(yī)宗必讀》說(shuō)：“積之所成，正氣不足而后邪氣居之”。

可見(jiàn)中醫(yī)對(duì)肝硬化的認(rèn)識(shí)主要從“積”的角度，病性為虛實(shí)兼雜，虛指正氣虧虛，實(shí)是指淤血為主。

2. 名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)

姜春華老中醫(yī)治療肝硬化用下瘀血湯：采用大黃、桃仁、蟄蟲(chóng)。

王玉潤(rùn)：丹參、桃仁、紅花、當(dāng)歸、赤芍、川芎、生地。

關(guān)幼波：黃芪、女貞子、生地、白芍、當(dāng)歸、丹參、紅花、澤蘭、郁金、王不留行。

劉樹(shù)農(nóng)：黃芪、沙參、麥冬、生地、碧玉散、丹參、參三七、制沒(méi)藥、澤蘭、澤瀉、制大黃、生牡蠣。

俞長(zhǎng)榮：西洋參、參三七、雞內(nèi)金。

朱良春研制了復(fù)肝丸，復(fù)肝丸主要包括紫河車(chē)、紅參、地鱉蟲(chóng)、炮山甲片、參三七、片姜黃、郁金、雞內(nèi)金等等。

從這些名老中醫(yī)的經(jīng)驗(yàn)當(dāng)中，我們可以看到治療的原則不外乎一則活血化瘀，一則扶助正氣，包括益氣、養(yǎng)陰、養(yǎng)血、補(bǔ)腎等等。

3. 肝纖維化的分證論治

（ 1 ）血瘀阻絡(luò)：纖維結(jié)締組織的增生、血液循環(huán)的障礙

治法：活血化瘀

常用：丹參、桃仁、當(dāng)歸、川芎等等

（ 2 ）正氣虛損：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷及功能（免疫）降低

治法：扶助正氣

常用：黃芪、甘草、冬蟲(chóng)夏草、女貞子、白芍等益氣養(yǎng)陰。

（ 3 ）濕熱內(nèi)蘊(yùn)：慢性炎癥及內(nèi)毒素等等

治法： 清熱利濕 ( 解毒 )

常用：茵陳蒿湯，黃芩、漢防已、苦參等等。

現(xiàn)代藥理研究表明活血化瘀法可以抑制結(jié)締組織異常增生，促進(jìn)增生的結(jié)締組織的吸收和分解。清熱利濕法具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞和退黃阻斷肝壞死的作用。扶正補(bǔ)益法可保護(hù)肝細(xì)胞、調(diào)控機(jī)體免疫功能，同時(shí)還可以在不同水平上影響結(jié)締組織的代謝，與活血化瘀藥同時(shí)運(yùn)用可起到相得益彰的作用。

4. 單味中藥及其單體成分

（ 1 ）桃仁：針對(duì)“血瘀”與“正虛”這兩個(gè)關(guān)鍵因素，臨床應(yīng)用蟲(chóng)草菌絲和桃仁提取物扶正化瘀抗肝纖維化，通過(guò)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，桃仁提取物和蟲(chóng)草菌絲可以有效地促進(jìn)肝纖維化的逆轉(zhuǎn)，改善門(mén)脈高壓，調(diào)整機(jī)體異常的免疫狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，其主要作用機(jī)制在于提高肝組織膠原酶活性，促進(jìn)纖維化肝臟內(nèi)膠原的降解。苦參堿、姜黃素能夠促進(jìn)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡。

（ 2 ）丹參：臨床上常用丹參注射液治療慢性乙肝，治療前后肝活檢表明，它能有效地改善纖維化的病理改變、提高門(mén)脈血流量。丹參的有效成分丹參 SA-B 能夠有效地逆轉(zhuǎn)慢乙肝肝纖維化（組織學(xué)逆轉(zhuǎn)率可達(dá) 36.67% ）；對(duì)血清透明質(zhì)含量的改善也優(yōu)于γ - 干擾素；肝臟炎癥反應(yīng)較輕的慢乙肝肝纖維化更適宜用丹參 SA-B 抗肝纖維化治療。

（ 3 ）蟲(chóng)草菌絲：治療肝炎后肝硬化，可顯著提高血清白蛋白水平和肝組織膠原酶活性。對(duì)二甲基亞硝胺大鼠肝纖維化肝硬化、肝硬化門(mén)脈高壓具有良好的預(yù)防、抑制和治療作用。能夠減輕肝組織內(nèi)炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的變性壞死，抑制纖維結(jié)締組織、Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原在肝內(nèi)沉積，促進(jìn)已沉積的膠原降解和重吸收。如 PPT29~34 均通過(guò)研究表明以蟲(chóng)草菌絲為主要有效成分的中藥有明顯的抗乙肝肝纖維化的作用

5. 中藥抗肝纖維化的優(yōu)勢(shì)

中藥抗肝纖維化的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在它是 多環(huán)節(jié)、多層次、多靶點(diǎn)的綜合藥理學(xué)作用。 主要表現(xiàn)在可抑制肝內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)主要生成細(xì)胞肝星狀細(xì)胞的活化與增殖；促進(jìn)活化的肝星狀細(xì)胞凋亡；抑制 TGF- β１和 PDGF 等細(xì)胞因子（它們?cè)诟涡菭罴?xì)胞的活化和增殖方面起重要作用）的生成；抑制肝 Kupffer 細(xì)胞旁分泌和肝星狀細(xì)胞自分泌激活肝星狀細(xì)胞的途徑；降解過(guò)多沉積的以膠原為主的細(xì)胞外基質(zhì)；抗炎保肝作用；減輕或逆轉(zhuǎn)肝竇毛細(xì)血管化作用；抑制血管的新生；抑制或調(diào)控與細(xì)胞外基質(zhì)生成或肝星狀細(xì)胞活化增殖相關(guān)的信號(hào)通路；抑制活化的肝星狀細(xì)胞收縮以降低門(mén)靜脈壓力等等。所以，中藥的綜合藥理作用在肝纖維化治療和預(yù)防方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)楦卫w維化的發(fā)生發(fā)展并不僅僅是單個(gè)或幾個(gè)環(huán)節(jié)，它涉及到細(xì)胞、細(xì)胞通路以及細(xì)胞因子的釋放等，而中藥抗肝纖維化的綜合藥理作用可肝纖維化形成的各個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)揮相應(yīng)的作用。

六、中西醫(yī)結(jié)合治療的前景

中西醫(yī)結(jié)合在抗肝纖維方面大有可為。西藥強(qiáng)大的抗病毒藥物為終止乙肝病程的第一個(gè)環(huán)節(jié)提供了保障，中藥抗肝纖維化在多環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，使逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化成為可能。當(dāng)然需要指出的是，在抗病毒基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥抗纖維化治療模式的有效性和對(duì)臨床結(jié)局的影響仍然需要多中心、大樣本的臨床研究驗(yàn)證。綜合中藥化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)等多學(xué)科的技術(shù)，明確中藥作用機(jī)制和確切的作用靶點(diǎn)，也是我們今后基礎(chǔ)研究的重要任務(wù)之一。

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