【連載】丙型肝炎的治療進展與抗病毒治療不良反應(yīng)處理-5丙型肝炎抗病毒治療中常見不良反應(yīng)及處理(二)

丙型肝炎抗病毒治療中常見不良反應(yīng)及處理(二)

北京大學(xué)第一醫(yī)院 徐小元

一、自身免疫的反應(yīng)

IFN- α治療過程中相關(guān)的自身免疫異常可分為自身抗體異常和有癥狀的自身免疫異常。

（一）自身抗體異常。 IFN- α治療過程中，表現(xiàn)為異常的抗體有抗甲狀腺組織的抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子和抗胰島素抗體等，但多數(shù)情況下無明顯臨床表現(xiàn)。

（二）有癥狀的自身免疫異常。包括甲狀腺疾病、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征等。臨床上建議有癥狀的自身免疫性疾病應(yīng)請?？漆t(yī)生會診，必要時應(yīng)停止 IFN- α治療。

1. 銀屑病。俗稱 “ 牛皮癬 ” ，是一種有特征性紅斑的復(fù)發(fā)性、慢性皮膚病。臨床表現(xiàn)為皮損，可累及皮膚任何部位，以頭皮、軀干和四肢為主。典型皮損為紅色斑丘疹、或斑片，表面覆蓋銀白色鱗屑，刮去鱗屑可見一層淡紅發(fā)亮薄膜，刮除薄膜后可見小血點，成為點狀出血現(xiàn)象；頭皮的皮損鱗屑較厚，使毛發(fā)呈束狀，但不引起脫發(fā)；受累的指（如趾）甲可使甲板失去光澤、變形、肥厚或剝脫。銀屑病目前缺乏有效確切的治療手段，一旦出現(xiàn)建議停藥，并請皮膚科醫(yī)生會診。

2. 白斑。因使用 IFN 而導(dǎo)致的皮膚脫色稱 IFN 藥物性白斑。臨床表現(xiàn)為皮膚色素脫失呈現(xiàn)局限性大小不一的白色斑片。嚴(yán)重者可遍布全身，也可對稱分布或局限于某一部位。白斑目前缺乏有效確切的治療手段，一旦出現(xiàn)建議停藥，并請皮膚科醫(yī)生會診。

3. 類風(fēng)濕性性關(guān)節(jié)炎。部分病人在干擾素治療中，可出現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。臨床表現(xiàn)多為隱匿起病，在數(shù)周或者數(shù)月內(nèi)逐漸出現(xiàn)掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)等四肢的小關(guān)節(jié)的疼痛、僵硬、常伴乏力、食欲減退、體重減輕等全身不適，有的可伴低熱。除關(guān)節(jié)疼痛以外，還可表現(xiàn)為肺、心、神經(jīng)、骨髓等受累內(nèi)臟的表現(xiàn)。病情繼續(xù)發(fā)展可致關(guān)節(jié)肌肉萎縮和關(guān)節(jié)畸形。干擾素引起的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一旦確診就應(yīng)停藥，并請風(fēng)濕科的醫(yī)生進行會診。

4. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合征。 IFN- α治療是引起藥物性狼瘡的原因之一，其癥狀和血清學(xué)表現(xiàn)都與系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE ）很相似，但一般病情較輕，不致危及生命，并為可逆性?；颊叽蠖喟l(fā)生在用藥多次，一般在用藥 1 個月以上。

常見的癥狀有發(fā)熱、消瘦、關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)炎、心包炎、胸膜炎、脾臟腫大、皮疹等；多系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害較少見。實驗室檢查抗組蛋白抗體 AHA 尤其 IgG 型 H2A 、 H2B 抗體陽性，抗 sDNA 抗體、 LE 細(xì)胞陽性，白細(xì)胞、血小板減少，血沉增快。大多數(shù)患者停藥數(shù)日至數(shù)周后癥狀消失，血清學(xué)指標(biāo)數(shù)月消失。對系統(tǒng)性紅斑狼瘡綜合征患者要早診斷，及時停用誘發(fā)狼瘡的藥物。在停用藥物后數(shù)天或數(shù)周患者可恢復(fù)，但需注意在少數(shù)情況下，可因腎臟受累而導(dǎo)致死亡。

病例： 女性， 51 歲，肝功能異常 15 年?；颊咴?1993 年因手術(shù)輸血， 1 個月后，出現(xiàn)尿黃、眼黃、肝功能損傷，診斷為病毒性肝炎急性黃疸型，曾在多加醫(yī)院進行護肝抗炎，肝功能時好時壞。 HCVRNA1.74×10 ⁵ copies/mL 。入院診斷為病毒性肝炎。治療方案選擇 PEG-IFN α -2a 135 μ g QW ， RBV 700mg/d ，共 48 周。治療至 30 周后出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，游走性，累計掌指小關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)，間有輕度紅腫，自行熱敷后可緩解， 36 周時復(fù)查 ANA （ + ），與患者討論如關(guān)節(jié)痛明顯則考慮停藥，患者不同意?？紤]患者年齡、感染時間、肝功能等情況，決定繼續(xù)抗病毒治療。 繼續(xù)治療至 48 周獲得 SVR 。 至療程結(jié)束癥狀無進行性加重，停藥后癥狀緩解。

二、精神異常

IFN- α治療可引起精神異常，主要表現(xiàn)為抑郁、妄想、自殺心態(tài)、和重癥焦慮；其中抑郁癥是 IFN- α治療常見的不良反應(yīng)，通常發(fā)生在 IFN- α治療開始后 1 ～ 8 周，發(fā)生率為 17% ～ 82% ，可影響 IFN- α治療的療效。引起抑郁癥的因素涉及患者的遺傳、治療前的神經(jīng)精神狀態(tài)、慢丙肝本身和 IFN- α的劑量、療程、給藥途徑等。

（一）干擾素誘發(fā)慢性丙型肝炎精神異常的相關(guān)因素。

1. 藥物因素。 IFN- α誘發(fā)精神異常相關(guān)的藥物因素主要與劑量、療程、給藥途徑及聯(lián)合用藥有關(guān)，與劑型關(guān)系不大。應(yīng)用 PEG-IFN α -2a 135 μ g ，與 180 μ g 相比，抑郁癥的發(fā)生率低且程度較輕； PEG-IFN α合用 RBV 較單用 IFN- α出現(xiàn)抑郁癥狀的風(fēng)險增加。

2. 個體因素。主要與慢丙肝本身的影響、遺傳異質(zhì)性、治療前是否存在與抑郁癥相關(guān)的狀況等有關(guān)。治療前存在與抑郁癥相關(guān)的自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，在 IFN- α治療期間抑郁發(fā)生率較高； sIL-2r 、 IL-6 、 IL-10 水平顯著升高出現(xiàn)重性抑郁障礙可能性增加；原有抑郁或焦慮狀況的患者在治療時抑郁癥的發(fā)病率也會增加，有精神病史者再予 IFN- α治療，抑郁癥發(fā)生率也顯著升高。

（二） IFN- α誘發(fā)慢丙肝患者精神異常的臨床表現(xiàn)。 IFN- α誘發(fā)精神異常主要表現(xiàn)為抑郁、易激惹、妄想、躁狂、心緒不穩(wěn)、自殺心態(tài)和重癥焦慮等。抑郁癥是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為 17% ～ 82% 。抑郁癥的附加癥狀可分成身體、思維和行為三個方面。

1. 身體方面：食欲減退、體重下降、睡眠障礙、性欲缺乏等；

2. 思維方面：思維能力下降及自信心下降，嚴(yán)重的思維障礙，還具有自罪妄想、疑病與疑病妄想等精神病表現(xiàn)；

3. 行為方面：表現(xiàn)在表情及行為兩個方面，如表情悲傷、軟弱無力、無精打采、懶得活動等。

（三） IFN- α誘發(fā)慢丙肝患者精神異常的預(yù)防和治療。在 IFN- α治療前須先進行精神狀況評估，治療過程中應(yīng)定期對精神狀況進行監(jiān)測，及時發(fā)現(xiàn)進行防治，對治療前已有抑郁癥和先兆癥狀患者，更應(yīng)給予關(guān)注。

1. 治療前評估。根據(jù)評估出現(xiàn)抑郁風(fēng)險程度的高低確定防治方案。評估內(nèi)容包括運用抑郁癥和焦慮癥量表對丙肝患者的精神狀態(tài)進行評估，以及對患者治療前的社會心理狀況如亞臨床型輕躁狂綜合征、亞臨床型抑郁焦慮等進行評估。

2. 防治的策略。對有抑郁癥狀已予抗抑郁藥治療的患者，應(yīng)與精神心理醫(yī)生共同確定是否應(yīng)用和 / 或停用 IFN- α。對沒有抑郁前期癥狀或焦慮癥的患者，根據(jù)在 IFN- α治療期間隨訪患者的精神狀況，與精神心理醫(yī)生共同確定是否應(yīng)用和 / 或停用 IFN- α。在抗抑郁治療好轉(zhuǎn)后可重新開始 IFN- α治療。

病例： 男性， 50 歲，發(fā)現(xiàn) ALT 升高，丙肝抗體陽性 3 個月。 2006 年 3 月體檢中發(fā)現(xiàn) ALT 62 U/L ，抗 HCV 陽性。自覺無不適癥狀。 HCV RNA 6.73 × 10 ⁶ copies/mL ，抗 -HCV 12.69 。

結(jié)合患者病情，給予 PEG-IFN α -2b 80 μ g ， 每周一次，皮下注射，聯(lián)合 RBV1200 mg/d 。應(yīng)用至 16 周，開始出現(xiàn)睡眠質(zhì)量下降，心情焦慮，至 24 周時經(jīng)常出現(xiàn)情緒失控，影響正常工作及生活。心理醫(yī)生診斷中度焦慮及抑郁。由于患者不接受口服抗抑郁及焦慮的藥物治療，考慮患者出現(xiàn)快速病毒學(xué)應(yīng)答，并出現(xiàn)精神異常，故停用 IFN- α及 RBV ，動態(tài)觀察肝功能、 HCV RNA 及精神狀況變化。

三、眼的并發(fā)癥和處理

眼的并發(fā)癥以視網(wǎng)膜病變和神經(jīng)性視覺損傷最為常見，葡萄膜炎也時有報道，其他如玻璃體出血、視網(wǎng)膜微動脈瘤等較罕見。成人慢丙肝患者干擾素 a 相關(guān)眼不良事件的發(fā)生率約 2% ～ 69% ，兒童慢丙肝患者 PEG 干擾素 a -2a 應(yīng)用過程中眼不良事件的發(fā)生率 2% ～ 3% 。

病例 : 女性， 54 歲， 11 年前體檢發(fā)現(xiàn)抗 -HCV 陽性，當(dāng)時沒有做 HCVRNA 。最近 6 個月沒有明顯的誘因出現(xiàn)間斷乏力。兩天前化驗： ALT76U/L ， AST72U/L ， TBil11.7μmol/L 。其他數(shù)值 HCV RNA3.2×10 ⁷ IU/mL, 基因型是 1b ； B 超示肝臟彌漫性的炎癥，以 “ 病毒性丙型肝炎 ” 收入院。

初始治療方案為聚乙二醇干擾素α -2a 180 μ g/w ，皮下注射，聯(lián)合 RBV ，每日 1050mg/d 。治療 4 周和 12 周時， HCV RNA 低于 50IU/mL 。治療 22 周出現(xiàn)眼痛、視力下降，伴有頭痛。檢查發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜充血、診斷肉芽腫性葡萄膜炎。停止 PEG-IFN a 、 RBV 抗病毒治療，局部較大劑量激素治療，同時予醋酸潑尼松龍滴眼液、復(fù)方托吡卡胺滴眼液滴眼，治療第四天，眼痛、結(jié)膜充血等癥狀明顯緩解，繼續(xù)滴眼 1 月后完全恢復(fù)。

該病例提示，慢丙肝抗病毒治療前及治療過程中應(yīng)進行眼科監(jiān)測和評價，可以早期發(fā)現(xiàn)眼并發(fā)癥。及時采取措施，防止嚴(yán)重不良事件的發(fā)生

四、其他不良反應(yīng)

（一）皮疹。慢丙肝病人在應(yīng)用干擾素治療時， 部分可出現(xiàn)皮疹， 考慮與過敏有關(guān)，可出現(xiàn)全身或局部皮疹，如不嚴(yán)重，可給予氯苯那敏、復(fù)方甘草酸苷、氯雷他定、維生素 C 口服，或葡萄糖酸鈣靜脈注射，或局部用藥如爐甘石洗劑適量，外用涂抹患處，不需停用干擾素，但要密切觀察皮疹的變化；如較嚴(yán)重，甚至全身皮疹，需立即停藥。部分重型藥疹病人可在皮膚科醫(yī)師指導(dǎo)下早期給予足量激素治療效果較好，必要時給予抗感染及支持治療；同時仍需聯(lián)用其他抗病毒藥物預(yù)防因大劑量激素治療誘發(fā)重癥肝炎。

（二）呼吸系統(tǒng)。 IFN- α相關(guān)的肺部并發(fā)癥累計發(fā)生率 <l% 。最為常見的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)癥狀為咳嗽，尤其是干咳通常為 RBV 所致，只有停止使用 RBV ，癥狀才能緩解。若出現(xiàn)咳痰、甚至發(fā)熱等，應(yīng)注意檢查胸片以排除是否存在細(xì)菌性肺炎。其他不良反應(yīng)如咽痛、鼻炎、勞累性呼吸困難等也有報道。

間質(zhì)型肺炎是丙肝治療中報道較多的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，發(fā)生的機制可能與干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。發(fā)生率不到 0.2% ，可出現(xiàn)在治療的任何階段，多見于治療初 12 周內(nèi)。結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及胸部的 CT 可診斷干擾素誘發(fā)的間質(zhì)性肺炎。大部分間質(zhì)性肺炎是逆性的，預(yù)后較好，終止干擾素治以后可以很快的恢復(fù)緩解，對于重癥患者提倡早期使用激素，或聯(lián)合硫唑嘌呤。

（三）胃腸道癥狀。 IFN- α聯(lián)合 RBV 治療常見的胃腸道癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良等，部分患者出現(xiàn)口干、口腔潰瘍、牙齦出血、胃炎、腹脹、便秘等不適。急性胰腺炎是利巴韋林及干擾素聯(lián)合治療當(dāng)中很少見的并發(fā)癥，缺血性結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎則罕有報道。

（四）過敏反應(yīng)。嚴(yán)重的急性過敏反應(yīng)較少見，包括蕁麻疹、血管性水腫、支氣管痙攣、過敏性休克等。如果出現(xiàn)此類反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，并應(yīng)給予適當(dāng)?shù)膶ΠY治療。

（五）肝腎反應(yīng)。 IFN- α治療過程中可有肝功能指標(biāo)波動，常見 ALT 升高。當(dāng)出現(xiàn) ALT 持續(xù)升高或升高超過正常值 10 倍者，應(yīng)考慮減少 IFN- α的劑量。如減少了 IFN- α劑量， ALT 仍有進行性升高或伴膽紅素升高或出現(xiàn)肝功能失代償時，應(yīng)立即終止治療。 IFN- α及 RBV 聯(lián)合治療對腎功能損害較少見，但有報道出現(xiàn)腎病綜合征、移植排斥、尿酸性腎石病、甚至急性腎功能衰竭。

（六）神經(jīng)毒性。 IFN- α、 RBV 聯(lián)合治療所致神經(jīng)毒性包括記憶力障礙、味覺改變、感覺異常、中風(fēng)、短暫性缺血發(fā)作眩暈等，國外亦有發(fā)生腦膜炎的報道，但極罕見。干擾素加利巴韋林聯(lián)合治療中可出現(xiàn)聽力障礙，包括耳聾、耳鳴，或兩者均可出現(xiàn)，干擾素為主要的原因。大部分耳聾終止治療可完全恢復(fù)，少部分不能完全恢復(fù)，但沒有繼續(xù)惡化的病例。干擾素直接損害聽覺神經(jīng)細(xì)胞和血小板減少導(dǎo)致耳蝸（耳廓）內(nèi)出血是導(dǎo)致聽力障礙的重要的原因。有使用 IFN- α聯(lián)合 RBV 治療后出現(xiàn)面神經(jīng)癱瘓的報道，其發(fā)生機制尚不明確。

（七）代謝方面的影響。 IFN- α可影響糖代謝，導(dǎo)致血糖波動，甚至發(fā)生糖尿病及酮癥酸中毒。治療中若明確診斷糖尿病，可使用胰島素控制血糖，如不能有效控制，應(yīng)終止 IFN- α治療。

（八）心血管影響。聯(lián)合方案治療可致缺血性心臟病、充血性心力衰竭等心血管疾病，常見癥狀為心悸。有導(dǎo)致擴張型心肌炎、結(jié)節(jié)性心臟病的報道，但較少見，需終止治療方能緩解或恢復(fù)，嚴(yán)重者可致死。

病例： 患者女性， 39 歲， 9 個月前肝區(qū)不適，診斷為慢性丙型肝炎，給予皮下注 PEG-IFN a -2a （ 180 μ g/w ），口服 RBV 300 mg ， 3 次 /d ，共 36 周。 20 天前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，呈持續(xù)性干咳，伴乏力、胸悶、氣短。 3 天前上述癥狀加重，夜間不能平臥。否認(rèn)肺部的疾病史。

入院后行各輔助檢查，診斷為“慢性丙型肝炎，間質(zhì)性肺炎”。停用 IFN- a 及 RBV ，激素及對癥支持治療。 10 天后，患者自覺癥狀明顯改善，僅有輕度乏力和活動后氣短。出院后激素逐漸減量。 3 周后復(fù)查肺功能和血氣分析基本正常，胸部 CT 滲出明顯吸收。 3 個月后復(fù)查 CT 基本正常，停服強的松。隨訪 9 個月沒有任何肺部癥狀體征。

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