【連載】丙型肝炎的治療進(jìn)展與抗病毒治療不良反應(yīng)處理-3丙型病毒性肝炎特殊人群的抗病毒治療

丙型病毒性肝炎特殊人群的抗病毒治療

北京大學(xué)第一醫(yī)院感染科 陸海英

丙型病毒性肝炎 是一種主要經(jīng)血液傳播的疾病，丙型肝炎 病毒 (HCV) 慢性感染可導(dǎo)致肝臟慢性炎癥壞死和纖維化，部分患者可發(fā)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌（ HCC ）。全球約 1.7 億人感染 HCV ，感染率約為 3% ，每年新發(fā)丙型 病例約 3.5 萬(wàn)例；我國(guó)一般人群抗 -HCV 陽(yáng)性率為 3.2% ，以 1b 和 2a 基因型為主。

一、抗病毒治療的目的

丙型病毒性肝炎抗病毒治療目的的主要是清除或持續(xù)抑制體內(nèi)的 HCV ，以改善或減輕肝損害、阻止進(jìn)展成為肝硬化、肝功能衰竭或者肝癌，提高患者的生活質(zhì)量。

二、抗病毒治療的方法及不良反應(yīng)

（一）抗病毒治療的藥物及治療方案。慢性丙型病毒性肝炎的一線治療方法為聚乙二醇干擾素 α （ PEG-IFNα-2a/2b ）聯(lián)合利巴韋林（ RBV ）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。 PEG-IFNα-2a/2b 為長(zhǎng)效干擾素。 PEG-IFN α -2a (180 μ g) 或 PEG-IFN α -2b (1.5 μ g/kg) 每周 1 次皮下注射，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（ SVR ）率可達(dá) 54% ～ 56% ；普通 IFN α（ 3 ～ 5 MU ）隔日 1 次皮下注射， SVR 為 44% ～ 47% 。注射干擾素的同時(shí)口服利巴韋林 800-1000mg/d 。療程 48 周。

（二）不良反應(yīng)。 IFN α的不良反應(yīng)主要是流感樣癥候群、骨髓抑制、精神異常、甲狀腺疾病、食欲減退、體重減輕、腹瀉、皮疹、脫發(fā)和注射部位無(wú)菌性炎癥等；利巴韋林的不良反應(yīng)主要為溶血和致畸作用，另外還有惡心、皮膚干燥、瘙癢、咳嗽和高尿酸血癥等。

三、特殊人群的抗病毒治療

（一）血清轉(zhuǎn)氨酶正常丙肝患者的治療。丙型肝炎的患者跟乙型肝炎不一樣，不論轉(zhuǎn)氨酶水平如何，應(yīng)根據(jù)肝活檢肝病的的嚴(yán)重程度、潛在的副作用、可能產(chǎn)生的應(yīng)答和是否并存疾病作出個(gè)體化的治療決策。所以，轉(zhuǎn)氨酶正常的患者的治療方案與轉(zhuǎn)氨酶升高者相同，即干擾素聯(lián)合利巴韋林。

（二）兒童丙肝患者的診斷和治療。

1. 兒童丙肝患者的診斷。 HCV 感染母親所生嬰兒，在年齡滿 18 個(gè)月后檢測(cè) HCV 抗體。如果想早期診斷可以在 1 ～ 2 個(gè)月時(shí)檢測(cè) HCV RNA 。

2. 兒童丙肝患者的治療。 2 ～ 17 歲的 HCV 感染者是合適的治療候選者，與成人采用相同的候選標(biāo)準(zhǔn)。治療方案為聚乙二醇干擾素α -2a 或 2b 每周 1 次 , 每次 60 μ g/m 2 , 聯(lián)合利巴韋林每日 15 mg/kg, 療程 48 周。

（三）老年丙肝患者的治療。 65 歲或 70 歲以上的老年患者原則上也應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，但一般對(duì)治療的耐受性較差。應(yīng)根據(jù)患者的年齡、對(duì)藥物的耐受性、并發(fā)癥如高血壓冠心病等及患者的意愿等因素全面衡量，以決定是否給予抗病毒治療。

（四）合并 HIV 感染丙肝患者的治療。當(dāng)患者發(fā)生嚴(yán)重肝病的可能性和治療產(chǎn)生應(yīng)答的益處超過治療不良反應(yīng)導(dǎo)致的死亡風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)針對(duì) HCV 進(jìn)行抗病毒治療。

1. 免疫功能正常、尚無(wú)即刻進(jìn)行高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ HAART ）指征者，應(yīng)首先治療 HCV 感染。

2. 正在接受 HAART 治療、肝纖維化 呈 S2 或 S3 的患者，需同時(shí)給予抗 -HCV 治療 , 但要特別注意觀察利巴韋林與抗 -HIV 核苷類似物相互作用的可能性，包括乳酸酸中毒等。

3. 對(duì)于嚴(yán)重免疫抑制者（ CD4+ 陽(yáng)性淋巴細(xì)胞 <2 × 10 8 /L ），應(yīng)首先給予抗 -HIV 治療，待免疫功能重建后，再考慮抗 -HCV 治療。

合并 HIV 感染丙肝患者藥物的選擇跟丙肝患者的一樣，聚乙二醇干擾素α聯(lián)合 RBV 48 周。聚乙二醇干擾素α劑量與單純 HCV 感染者相同，但 RBV 的劑量應(yīng)為 15mg/kg/day 。 HIV 感染者合并失代償期肝病不應(yīng)接受聚乙二醇干擾素α聯(lián)合利巴韋林治療 , 可作為肝移植的候選者。

（五）合并腎病丙肝患者的治療。所有等候腎臟替代治療即血液透析或腎移植的慢性腎病患者都應(yīng)篩查 HCV ，合并腎病者是否進(jìn)行肝活檢應(yīng)個(gè)體化，根據(jù)臨床評(píng)估是否需要治療和是否需要確定其肝病嚴(yán)重程度來(lái)做出決策。

1. 輕度腎病 (GFR>60mL/min) 者 , 抗病毒治療與無(wú)腎病者相同。

2. 嚴(yán)重腎病且未接受血液透析者可減少給藥劑量 , 聚乙二醇干擾素 ( α -2a: 135 μ g/ 周；α -2b: 每周 1 μ g/kg) 和利巴韋林 (200 ～ 800 mg/d) , 但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)副作用。

3. 血液透析者可考慮給予普通干擾素 ( 2a 或 2b) 3MU 每周 3 次或聚乙二醇干擾素減量 ( α -2a:135 μ g/ 周 ; α -2b: 每周 1 μ g/kg) 。利巴韋林可在顯著減少每日劑量的情況下與干擾素聯(lián)合應(yīng)用。

4. 慢性丙肝腎移植者不推薦進(jìn)行抗病毒治療 , 除非發(fā)生纖維化膽汁淤積性肝炎 。

5. 伴冷球蛋白血癥、輕中度蛋白尿和緩慢進(jìn)展的腎病患者可給予普通干擾素或減量的聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合治療。

6. 伴冷球蛋白血癥、顯著蛋白尿和腎病進(jìn)展的患者或急性復(fù)燃者可先給予利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺和甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合治療或進(jìn)行血漿置換 , 一旦進(jìn)程減緩可給予干擾素治療。

合并 HBV 丙肝患者的治療。對(duì)于 HCV RNA 陽(yáng)性 /HBV DNA 陰性者，先給予抗 -HCV 治療；對(duì)于兩種病毒均呈活動(dòng)性復(fù)制者，首先以 IFN α加利巴韋林清除 HCV ，對(duì)于治療后 HBV DNA 仍持續(xù)陽(yáng)性者可再給予抗 -HBV 治療。

肝硬化丙肝患者的治療。對(duì)于代償期肝硬化者可給予聚乙二醇干擾素和利巴韋林的標(biāo)準(zhǔn)治療 , 已經(jīng)作為肝移植候選者 , 可用小劑量干擾素進(jìn)行治療，但應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)；失代償期肝硬化者應(yīng)考慮肝移植 。生長(zhǎng)因子可用于治療相關(guān)的貧血和白細(xì)胞減少以改善生活質(zhì)量 , 同時(shí)可以減少失代償期肝硬化患者降低抗病毒藥物劑量的需求。

（八）實(shí)體器官移植術(shù)后丙肝患者的治療。肝移植后 HCV 相關(guān)疾病的治療候選者應(yīng)具有再發(fā)的組織學(xué)證據(jù) , 并且治療應(yīng)在器官移植方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)師監(jiān)督下謹(jǐn)慎進(jìn)行 。肝移植后丙型肝炎的治療方案首選聚乙二醇干擾素α，利巴韋林可用，也可不用。除非發(fā)展為纖維化膽汁淤積性肝炎，接受心臟、肺和腎臟移植的患者禁止給予干擾素治療。

（九）急性丙型肝炎患者的治療。急性丙型肝炎的患者應(yīng)考慮以干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療?？紤]到自發(fā)性清除的可能，治療應(yīng)在肝炎急性發(fā)作 8 ～ 12 周后開始 。由于聚乙二醇干擾素給藥方便，推薦使用聚乙二醇干擾素，治療持續(xù)時(shí)間和是否聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林尚無(wú)統(tǒng)一意見。應(yīng)在考慮具體病人情況的基礎(chǔ)上做出決定。

（十）正在吸毒者丙肝患者的治療。目前正在吸毒者或正在戒毒者 , 只要他們希望抗病毒治療并且能嚴(yán)密檢測(cè)和實(shí)行避孕措施，可以考慮進(jìn)行治療。有關(guān)藥物濫用和心理咨詢服務(wù)是吸毒者進(jìn)行抗病毒治療的一個(gè)重要輔助措施。

（十一）精神病丙肝患者的治療。合并精神心理疾病的 HCV 感染者，可以考慮用目前批準(zhǔn)的干擾素聯(lián)合利巴韋林治療方案進(jìn)行治療，不過合并精神心理疾病的 HCV 感染者應(yīng)該在一個(gè)包括精神科咨詢服務(wù)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的支持下進(jìn)行抗病毒治療。

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