【連載】丙型肝炎的治療進(jìn)展與抗病毒治療不良反應(yīng)處理-2丙肝治療領(lǐng)域新進(jìn)展

丙肝治療領(lǐng)域新進(jìn)展

北京大學(xué)第一醫(yī)院 徐小元

目前，慢性丙型肝炎 (CHC) 的標(biāo)準(zhǔn)療法為聚乙二醇干擾素 - α (PEG-IFN- α ) 聯(lián)合利巴韋林（ RBV ） , 但該療法存在一定的局限性。近年來(lái)針對(duì) HCV 生活周期的小分子抗病毒藥物（ DAA ）的迅速發(fā)展，使得 PEG-IFN- α /RBV/DAA 治療慢性丙型肝炎的三聯(lián)療法給慢性丙型肝炎治療帶來(lái)了新的希望。（ ppt3 ）圖表顯示的是目前在研的主要小分子化合物， 主要包括 NS3 蛋白酶抑制劑、 NS5B 多聚抑制劑、 NS5A 和親環(huán)素等。其中目前已經(jīng)上市的有蛋白酶抑制劑 Telaprevir 和 Boceprevir 。

一、第一代蛋白酶抑制劑在丙肝治療中的應(yīng)用

第一代蛋白酶抑制劑主要的作用在 NS3/4 區(qū)域。已經(jīng)上市的 Telaprevir 和 Boceprevir 作為第一代蛋白酶抑制劑，它主要作用在丙型肝炎核苷類類似物的蛋白酶部位。

（一）基因 1 型 HCV 感染患者治療方案選擇。基因 1 型 HCV 感染患者最佳的治療方法是聚乙二醇干擾素α、利巴韋林聯(lián)合 Boceprevir 或者 Telaprevir ，無(wú)聚乙二醇干擾素α與按體重劑量給藥的利巴韋林應(yīng)用時(shí)，不應(yīng)單獨(dú)使用 Boceprevir 或 Telaprevir 。應(yīng)用聚乙二醇干擾素α -2a 的劑量為 180mcg （每周一次，皮下注射）聯(lián)合利巴韋林（體重 <75kg 用 1000mg/d ，體重 >75kg 用 1200mg/d ）；應(yīng)用聚乙二醇干擾素α -2b 的劑量為 1.5mcg/kg （每周一次，皮下注射）聯(lián)合利巴韋林（體重 <65kg 用 800mg/d ，體重 65-85kg 用 1000mg/d ，體重 85-105kg 用 1200mg/d ，體重 >105kg 用 1400mg/d ）。

1. 初治患者，應(yīng)用 Boceprevir 或 Telaprevir 聯(lián)合聚乙二醇干擾素α治療的肝硬化患者，應(yīng)該接受 48 周療程的治療。

（ 1 ） Boceprevir 的推薦劑量為 800mg ，一天三次，進(jìn)餐時(shí)服用，同時(shí)聯(lián)合聚乙二醇干擾素α與按體重給藥的利巴韋林，共 24-44 周。無(wú)肝硬化患者在應(yīng)用 Boceprevir 、聚乙二醇干擾素α與利巴韋林三聯(lián)治療時(shí)，治療 8 周與 24 周時(shí) HCV RNA 檢測(cè)不到，則考慮縮短總療程至 28 周。治療 12 周時(shí) HCV RNA>100IU/mL 或者治療 24 周時(shí) HCV RNA 依然能檢測(cè)到，建議終止三種藥物的應(yīng)用。

（ 2 ） Telaprevir 的推薦劑量為 750mg ，一天三次，在進(jìn)餐時(shí)服用，同時(shí)聯(lián)合聚乙二醇干擾素α與按體重給藥的利巴韋林，治療 12 周，然后單獨(dú)應(yīng)用聚乙二醇干擾素α與利巴韋林 12-36 周。無(wú)肝硬化的患者在應(yīng)用 Telaprevir 、聚乙二醇干擾素α與利巴韋林三聯(lián)治療 4 周、 12 周時(shí) HCV RNA 檢測(cè)不到，則考慮縮短總療程至 24 周。治療 4 周或 12 周時(shí) HCV RNA>1000IU/mL 或者治療 24 周時(shí) HCV RNA 依然能檢測(cè)到，建議終止三種藥物的應(yīng)用。

2. 復(fù)治患者。對(duì)于之前應(yīng)用普通干擾素α或聚乙二醇干擾素α和 / 或利巴韋林治療，后復(fù)發(fā)或部分應(yīng)答的患者，推薦應(yīng)用 Boceprevir 或 Telaprevir 聯(lián)合聚乙二醇干擾素α與按體重給藥的利巴韋林再次抗病毒治療；對(duì)于應(yīng)用普通干擾素α或聚乙二醇干擾素α和 / 或按體重給利巴韋林治療無(wú)應(yīng)答的患者，推薦給予 Telaprevir 聯(lián)合聚乙二醇干擾素α與按體重給藥的利巴韋林再次抗病毒治療。

（二）不良反應(yīng)。 如患者發(fā)生與聚乙二醇干擾素和 / 或利巴韋林相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，則聚乙二醇干擾素和 / 或利巴韋林需要減量或者停用，只要聚乙二醇干擾素和 / 或利巴韋林停用，則 HCV 蛋白酶抑制劑（ PI ）需要停止應(yīng)用。對(duì)基于蛋白酶抑制劑治療的 CHC 患者出現(xiàn)貧血，需要減少利巴韋林的劑量。對(duì)基于蛋白酶抑制劑治療的 CHC 患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè) HCV RNA 的水平。一旦血清 HCV RNA 比最低值上升 >1 log 即出現(xiàn)病毒突破，則需要停止應(yīng)用蛋白酶抑制劑。（ ppt11-12 ）圖表分別顯示的是美國(guó) AASLD 診療指南上給出的基因 1 型和基因 2 、 3 型慢性 HCV 感染初治患者治療路徑。

（三）治療效果。（ ppt13 ）圖表顯示的是常規(guī)方案與 BOC 和 TVR 三聯(lián)方案對(duì)基因 1 型初治或復(fù)治患者的 SVR 率的對(duì)比圖。由圖可見(jiàn)，對(duì)初治患者，常規(guī)方案的 SVR 率為 38% － 44% ，而三聯(lián)方案的 SVR 率為 63% － 75% ；對(duì)復(fù)治患者，常規(guī)方案的 SVR 率為 17% － 21% ，三聯(lián)方案的 SVR 率為 59% － 66% 。（ ppt14-15 ）圖表顯示的是三聯(lián)方案對(duì) 基因 1 型初治患者和復(fù)治患者的研究匯總情況。

（四） TVR 和 BOC 三聯(lián)方案研究總結(jié)。對(duì)于初治患者， PEG-IFN- α +RBV+ 小分子藥物治療可以顯著提高 SVR 率，但在治療期間不良事件發(fā)生率顯著上升；對(duì)于既往治療無(wú)效的患者， PEG-IFN- α +RBV+Telaprevir 具有較高的 SVR 率，治療期間發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的比例低， Boceprevir 聯(lián)合 PEG-IFN- α /RBV 三聯(lián)治療能夠取得良好療效。

二、第二代蛋白酶抑制劑在丙肝治療中的研究

（ ppt17 ）圖片所示，第二代蛋白酶抑制劑也是作用在 NS34 蛋白酶的抑制劑，代號(hào)為 BI201335 、 TMC435 和 Danoprevir 等，第二代蛋白酶抑制劑跟第一代蛋白酶抑制劑最大的區(qū)別就是每天服藥一次，這些藥物有的已經(jīng)開(kāi)始在進(jìn)行臨床上的驗(yàn)證。

（一）第二代蛋白酶抑制劑聯(lián)合干擾素和利巴韋林的治療效果。 （ ppt18-19 ）圖表顯示的是第二代蛋白酶抑制劑聯(lián)合 干擾素和利巴韋林 對(duì) 基因 1 型初治患者和復(fù)治患者的研究匯總情況。其中對(duì)初治患者來(lái)說(shuō)， BI201335 加干擾素和利巴韋林的早期 RVR 達(dá)到 78 － 88% ， SVR 為 71% － 83% ； TMC435 加干擾素和利巴韋林， EOT 治療結(jié)束時(shí)效果達(dá)到 94% － 97% ， SVR76% － 84% ； Danoprevir 加干擾素加利巴韋林，， cEVR 和 EOT 和 SVR 分別是 70 ， 67 ， 71 。 BI201335 和 TMC435 治療的病毒突破和復(fù)發(fā)、不良事件發(fā)生率均比較低。 Danoprevir 的病毒突破和復(fù)發(fā)、不良事件發(fā)生率目前尚無(wú)定論。

（二）第二代蛋白酶抑制劑的研究總結(jié)。 PEG-IFN- α +RBV+ 第二代蛋白酶抑制劑治療初治或復(fù)治患者均可顯著提高 SVR 率，但復(fù)治患者治療過(guò)程中突破、復(fù)發(fā)比例顯著較高，尤其在基因 1a 型更為明顯；與第一代蛋白酶抑制劑相比，病毒學(xué)應(yīng)答并無(wú)明顯差別；目前研究結(jié)果顯示第二代蛋白酶抑制劑的耐受性和安全性良好。

三、 NS5B 多聚酶抑制劑在丙肝治療中的研究

NS5B 多聚酶抑制劑可分為核苷類似物和非核苷類似物，均作用在 NS5B 多聚酶。如（ ppt21 、 24 ）圖片所示，核苷類似物的 NS5B 多聚酶抑制劑有 PSI7977 和 RG7128 （ Mericitabine ），非核苷類似物的 NS5B 多聚酶抑制劑有 GS9190 ， ABT333 ， ABT072 。

（一）核苷類似物 NS5B 多聚酶抑制劑的研究情況總結(jié)。（ ppt22 ）圖表顯示的是核苷類似物 NS5B 多聚酶抑制劑 PSI7977 和 RG7128 對(duì)基因 1 型初治患者研究匯總。研究結(jié)果顯示， PEG-IFN- α +RBV+ 核苷類似物 NS5B 多聚酶抑制劑治療初治患者均顯著提高 SVR 率，且耐受性和安全性良好，治療過(guò)程中未發(fā)生耐藥突變導(dǎo)致的突破、復(fù)發(fā)?；?Mericitabine 良好的安全性和高耐藥屏障，今后可用于多聯(lián)方案。

（二）非核苷類似物 NS5B 多聚酶抑制劑的研究情況總結(jié)。（ ppt25 ）圖表顯示的是非核苷類似物 NS5B 多聚酶抑制劑 GS9190 （ Tegobuvir ）， ABT333 和 ABT072 對(duì)基因 1 型初治患者研究匯總。研究結(jié)果顯示 PEG-IFN- α +RBV+Tegobuvir 治療初治患者并未顯著提高 SVR 率，且治療過(guò)程中發(fā)熱、頭痛、肌痛顯著增加； ABT-333 和 ABT-072 在基線和治療過(guò)程中都有耐藥現(xiàn)象出現(xiàn)，但在 PEG-IFN- α三聯(lián)用藥的基礎(chǔ)上，對(duì)于獲得 cEVR 并無(wú)影響。

四、 NS5A 抑制劑在丙肝治療中的研究

目前 NS5A 部位在 HCV 生存周期中的作用尚未闡明，該部位抑制劑的作用基理還不清楚。目前在研的 NS5A 抑制藥物有 BMS － 790052 。

（ ppt28 ）圖表顯示的是 NS5A 抑制劑 BMS － 790052 對(duì)基因 1 型初治患者研究匯總。研究結(jié)果顯示 PEG-IFN- α +RBV+ BMS-790052 治療初治患者可顯著提高 SVR 率， BMS-790052 具有良好的安全性和耐受性。

五、親環(huán)素抑制劑在丙肝治療中的研究

在研的親環(huán)素抑制劑有 Debio025 （ Alisporivir ），它的作用部位也是 NS5B ，但是它還有其他的作用，它有干擾素樣的直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，又沒(méi)有干擾素樣的白細(xì)胞技術(shù)降低，全身發(fā)熱，發(fā)燒等副作用，所以親環(huán)素抑制劑是臨床上非?？春玫囊粋€(gè)藥物。

（ ppt30 ）圖表顯示的是親環(huán)素抑制劑 Debio025B 對(duì)基因 1 型初治患者研究匯總。研究結(jié)果顯示 PEG-IFN- α +RBV+ Alisporivir 治療 48 周可顯著提高 SVR 率，且 Alisporivir 的耐藥突破率低，并具有良好的安全性和耐受性，停藥率與 SOC 組無(wú)差異。

六、多種小分子化合物聯(lián)合作用在丙肝治療中的研究

臨床上研究小分子化合物的目的就是希望能夠?yàn)椴荒苓M(jìn)行干擾素治療或者不能耐受干擾素的丙型肝炎肝炎患者提供更為合理、有效的小分子化合物的聯(lián)合治療方案。（ ppt32 ）圖表顯示的是 2 種小分子化合物聯(lián)用的研究匯總。研究結(jié)果顯示， 2 種小分子化合物可用于治療難治性患者，但僅有 2 種小分子化合物聯(lián)用極易出現(xiàn)病毒突破，與 PEG-IFN- α +RBV 四聯(lián)可有效抑制突變產(chǎn)生。四聯(lián)方案可顯著提高 SVR 率，目前的研究結(jié)果尚未見(jiàn)四聯(lián)方案導(dǎo)致不良事件顯著增加。

七、 IFN- λ在丙肝治療中的研究

（ ppt35 ）圖表顯示的是不同劑量 PEG-IFN- λ和 PEG-IFN- α－ 2a 對(duì)丙型肝炎患者治療過(guò)程中 HCV RNA 水平的變化情況。由圖可見(jiàn)，不同劑量的 IFN- λ 的效果均比 180μg 的 IFN- α -2a 要好，但是 120μg 、 180μg 、 240μg 的 IFN- λ在 療效上對(duì) HCV RNA 的抑制率并沒(méi)有太大的區(qū)別。

治療前 12 周對(duì)比 PEG-IFN- λ與 PEG-IFN- α發(fā)現(xiàn)，在療效方面： HCV 基因 1 、 4 型采用 PEG-IFN- λ治療， RVR 、 cEVR 均顯著高于 PEG-IFN- α； HCV 基因 2 、 3 型采用 PEG-IFN- λ治療， RVR 顯著高于 PEG-IFN- α， cEVR 與之相似；在所有 IL28B 基因型患者中， PEG-IFN- λ治療均可提高應(yīng)答。安全性方面： PEG-IFN- λ治療可顯著降低療程中 PEG-IFN 和 RBV 的減量發(fā)生率， PEG-IFN- λ的流感樣癥狀、骨骼肌肉癥狀、血象變化、皮疹的不良事件顯著更少； PEG-IFN- λ與 PEG-IFN- α的停藥率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似。

八、總結(jié)

隨著更多的小分子藥物進(jìn)入到臨床，慢性丙型肝炎的治療將趨于多樣化。但是目前，我們國(guó)內(nèi)還沒(méi)有這種小分子化合物，有一些都是正在臨床上觀察。所以，普通的干擾素和長(zhǎng)效的干擾素仍然是丙肝治療方案的基礎(chǔ)用藥， PEG 、干擾素和利巴韋林仍然是我們目前常用的治療方案。但是，隨著小分子藥物進(jìn)入臨床，如（ ppt37 ）圖表所示，可供我們選擇的臨床治療方案將越來(lái)越多。

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