【連載】肌電圖、誘發(fā)電位在臨床中的應(yīng)用-6經(jīng)顱磁刺激在精神疾病評價中的應(yīng)用

經(jīng)顱磁刺激在精神疾病評價中的應(yīng)用

四川大學(xué)華西醫(yī)院 鄭重

一、 類左、右半球活躍性與精神疾病的關(guān)系

與人類情緒、表情、姿勢和言語等行為表達(dá)有關(guān)的左、右大腦半球存在非對稱性或者偏側(cè)優(yōu)勢，左腦在結(jié)構(gòu)和功能方面比右腦占有優(yōu)勢，因此左腦稱為優(yōu)勢半球。實際上不僅是人類存在左右半球的非對稱性，從鳥類到哺乳動物就已經(jīng)發(fā)生了左右半球功能的分化。左右半球功能的分化是自然選擇和生物進(jìn)化的結(jié)果，人類左腦語言中樞的產(chǎn)生和發(fā)展又進(jìn)一步加劇了左右半球的不對稱性發(fā)展。

腦側(cè)化現(xiàn)象的出現(xiàn)一方面加速了人類大腦的進(jìn)化，但是在另一方面在這種遺傳上的突變又增加了人類對各類精神疾病的易感性。有研究發(fā)現(xiàn)，人類腦功能的側(cè)化可能與某些神經(jīng)、精神疾病發(fā)生有關(guān)，比如癲癇、精神分裂癥、腦血管病變的左利手比例比正常人高。

二、 經(jīng)顱磁刺激對左、右運(yùn)動皮層連接性與興奮性的檢測技術(shù)

皮層興奮性在過去只是通過腦電圖等技術(shù)能夠一定程度的闡述，但是當(dāng)出現(xiàn)經(jīng)顱磁刺激以后，人們直接提出了運(yùn)動皮層興奮性的概念。近年來 TMS 、功能磁共振、 PET 和腦電圖對精神障礙左右側(cè)半球活性的研究表明，抑郁癥、精神分裂癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的左右半球活躍性比正常大腦的偏側(cè)性降低甚至翻轉(zhuǎn)。 fMRI 研究發(fā)現(xiàn)，廣泛性焦慮存在右側(cè)半球活躍性增高，而偏執(zhí)型精神病、躁狂癥左右半球的偏側(cè)性比正常人加劇，而且與沖動、暴力、反社會人格障礙的發(fā)生有關(guān)。所以左右半球的活躍性必須保持一定的度，才能維持人的正常心理和精神活動，活躍性的偏側(cè)性過度、降低或者倒轉(zhuǎn)都與精神疾病的發(fā)生有關(guān)。

經(jīng)顱磁刺激對皮層興奮性的評價主要有以下的技術(shù)。第一就是運(yùn)動閾值的測定。運(yùn)動閾值增高代表皮層興奮性降低，反之則運(yùn)動閾值降低代表皮層興奮性增高。

第二種技術(shù)就是皮層靜息期的測定 , 是在上肢肌處于張收縮狀態(tài)給予對側(cè)的運(yùn)動皮層以單次的磁刺激，磁刺激可以短時間的抑制持續(xù)性的肌電活動，肌電活動被抑制的時間稱為靜息期。皮層靜息期的長短與皮層興奮性和皮層下的抑制性神經(jīng)元活性有關(guān)，皮層靜息期越長，代表皮層下的抑制性神經(jīng)元活動越強(qiáng)，皮層興奮性越低，反之則代表皮層興奮性越高。

第三種技術(shù)就是半球內(nèi)抑制和半球內(nèi)易化檢測，它是利用神經(jīng)組織受到刺激以后的不應(yīng)期和超常期原理，評價皮層的抑制性和易化性。這兩種檢測是采用間隔時間很短的成對刺激作用于一側(cè)運(yùn)動皮層，第一個刺激稱為條件刺激也就是 congdition 刺激，第二個刺激稱為測試刺激也就是 test 刺激。在檢測以前，先選擇 120-140% 的運(yùn)動閾值的刺激量記錄下一個運(yùn)動誘發(fā)電位，這個運(yùn)動誘發(fā)電位波幅就是作為標(biāo)準(zhǔn)對照。當(dāng)給予成對刺激時記錄下測試刺激運(yùn)動誘發(fā)電位的波幅，并且與標(biāo)準(zhǔn)對照進(jìn)行比較。如果刺激間隔在 1-4ms 之間，條件刺激以后的神經(jīng)組織處于不應(yīng)期，興奮性要降低，測試刺激誘發(fā)的運(yùn)動誘發(fā)電位波幅比標(biāo)準(zhǔn)對照的波幅要低，這種檢測稱為半球內(nèi)抑制檢測。如果刺激間隔大于 5ms ，條件刺激以后的神經(jīng)組織處于超常期而興奮性增高，測試刺激的運(yùn)動誘發(fā)電位波幅要比標(biāo)準(zhǔn)對照增高，稱為半球內(nèi)易化的檢測。如果把測試刺激與標(biāo)準(zhǔn)對照波幅差值的百分比為縱坐標(biāo)，刺激間隔為橫坐標(biāo)，這就構(gòu)成了半球內(nèi)抑制和半球內(nèi)易化的曲線。

三、 經(jīng)顱磁刺激運(yùn)動皮質(zhì)興奮性的臨床研究和應(yīng)用

（一） 抑郁癥

抑郁癥的左側(cè)運(yùn)動閾值比右側(cè)和正常人增高；左側(cè)的皮層內(nèi)閾值較右側(cè)增高，右側(cè)的皮層內(nèi)異化高于正常人；而抑郁癥的左右側(cè)皮層內(nèi)閾值低于正常人。也就是說，皮層易化性和皮層抑制性相互拮抗，最終表現(xiàn)為抑郁癥左側(cè)的運(yùn)動皮層興奮性相對降低，右側(cè)運(yùn)動皮層興奮性相對增高。

此后有學(xué)者進(jìn)一步證明抑郁癥確實存在與正常人相反的運(yùn)動皮層興奮性的非對稱性。

國內(nèi)的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)抑郁癥的左側(cè)運(yùn)動閾值增高。

（二）精神分裂癥

國外也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)沒有用藥的 精神分裂癥 左右半球的運(yùn)動閾值與正常人相反。左右半球的皮層內(nèi)抑制與正常人沒有差異，但是皮層內(nèi)易化與正常人有顯著的差異。

（三） 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

有研究者對比創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、頭部輕微外傷的患者與正常人的皮層內(nèi)抑制、皮層內(nèi)易化的差異，發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的皮層內(nèi)抑制比正常人和頭部外傷患者的皮層內(nèi)抑制要減弱，而皮層內(nèi)易化與兩者之間沒有顯著差異。

最近的研究發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者的左、右側(cè)皮層內(nèi)抑制是減弱的，右側(cè)皮層內(nèi)易化性是增強(qiáng)的，這就充分的提示患者的右側(cè)皮層興奮性是增高的。這個研究結(jié)果與功能磁共振發(fā)現(xiàn)廣泛性焦慮的右側(cè)皮層活躍性增加有相近之處，因此，部分學(xué)者認(rèn)為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙是焦慮障礙的一種類型。

（四） 藥物對運(yùn)動皮層興奮性影響的研究

正常人在服用西酞普蘭以后閾值的運(yùn)動誘發(fā)定位波幅增高，皮層內(nèi)的抑制降低，皮層靜息期延長，說明西酞普蘭可以提高皮層興奮性并且可以增加皮層下的抑制神經(jīng)元的興奮性。

苯二氮卓類的藥物可以增高抑郁癥患者的運(yùn)動閾值，從而降低運(yùn)動皮層興奮性，因此，苯二氮卓類具有鎮(zhèn)靜的作用。

正常人服用喹硫平只延長皮層靜息期，而對運(yùn)動閾值、皮層內(nèi)抑制、皮層內(nèi)異化沒有顯著的影響，因此，喹硫平在降低運(yùn)動皮層興奮性的同時又不像其他非典型抗精神病藥物那樣容易引起錐體外系癥狀。

去甲腎上腺素重攝抑制劑是常用的抗抑郁藥物，有研究發(fā)現(xiàn)，正常人服用瑞波西汀以后皮層內(nèi)的抑制降低而皮層內(nèi)的異化增高，說明瑞波西汀可以增強(qiáng)皮層的興奮性。但是，根據(jù)我的經(jīng)驗如果抑郁癥伴有焦慮的發(fā)作，單純給予去甲腎上腺素重攝抑制劑往往加重焦慮癥狀，所以在使用去甲腎上腺素重攝抑制劑的時候應(yīng)該考慮到藥物的配伍和藥物之間相互制衡的關(guān)系。所以我們在臨床上對于警覺性降低、精神動力不足并且焦慮癥狀不是很明顯的的抑郁癥患者，往往采用去甲腎上腺素重攝抑制劑，比如文拉法辛。

5- 羥色胺重攝抑制劑也是常用抗抑郁藥物，正常人服用舍曲林對皮層內(nèi)的抑制沒有顯著影響，但可以降低皮層內(nèi)的異化。所以，我們在臨床上對焦慮障礙、抑郁伴焦慮發(fā)作、驚恐障礙的患者，也常常使用舍曲林，但是對于精神動力不足，警覺性降低的抑郁癥患者，舍曲林的效力不如多靶點的百憂解和去甲腎上腺素重攝抑制劑。

四、 經(jīng)顱磁刺激對中醫(yī)“左陽右陰”和氣機(jī)“左升右降”理論研究的可行性

（一） 中醫(yī)關(guān)于人體陰陽與氣機(jī)升降的理論

氣機(jī)升降理論源自于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，是中醫(yī)學(xué)基本理論之一，中醫(yī)所謂氣化是指在氣的推動下一種物質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N或者多種物質(zhì)的過程。

氣化是人體陰陽升降矛盾運(yùn)動的結(jié)果，中醫(yī)很早就認(rèn)識到人體功能具有左右的偏側(cè)性。所以《素問·陰陽應(yīng)象大論》就說道：“天不足西北，故西北方陰也，而人右耳目不如左明也，地不滿東南，故東南方陽也，人左手足不如右強(qiáng)也?！?，因此，中醫(yī)最早認(rèn)識到了人體的偏側(cè)優(yōu)勢。在臟腑陰陽方面，《素問》就談到：“肝藏于左，肺藏于右?！?在氣機(jī)升降方面，清代的黃坤載就認(rèn)識到： “陽生于左則為肝升，陰降于右則為肺降?！逼⑽挥谌梭w中焦，是氣機(jī)升降的樞紐，脾臟功能的正常，可以助肝氣的升發(fā)，肺氣的肅降；反之，就會影響到氣機(jī)的升降。中醫(yī)對于左與右的認(rèn)識是“天人相應(yīng)”的全息論思想的體現(xiàn)，而并非僅僅局限于形體的左右。

（二） 中醫(yī)氣機(jī)升降失調(diào)理論與精神疾病腦非對稱性假說“不謀而合”

中醫(yī)認(rèn)為氣機(jī)上升則水谷精微上輸以化生氣血，精血同源，互生互化，精血生髓，使腦能發(fā)揮府精神明的功用。氣機(jī)的下降可以制約肝氣的過度升發(fā)，并且調(diào)暢呼吸，通調(diào)水道，傳導(dǎo)糟粕，潔凈臟腑，則神明功能正常。如果氣機(jī)運(yùn)動一旦失常，則引起人體生理和心理上疾病。在中醫(yī)臨床上所見到的肝氣太過、肺降不及，容易急躁易怒，而肝氣郁結(jié)則導(dǎo)致精神抑郁。因此，中醫(yī)認(rèn)為氣機(jī)升降與情志變化的關(guān)系最為密切。中醫(yī)認(rèn)為情志失調(diào)可以導(dǎo)致氣機(jī)的紊亂，比如《素問·舉痛論》就說：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結(jié)”。

中醫(yī)關(guān)于陰陽偏盛偏衰以及氣機(jī)升降逆亂有具體不同的表現(xiàn)，有陽升太過，陰降太過，陽升陰降不及以及陰盛陽衰等等，這種氣機(jī)逆亂與陰陽平衡失調(diào)很類似于精神疾病左、右半球非對稱性變異假說。所以，人體氣機(jī)左升右降必須維持在一定的度才能保持人的正常生理心理活動，而人腦左右半球的活躍性也必須保持在一定的度才能維持人的正常心理和精神活動。

除了經(jīng)顱磁刺激及腦影像發(fā)現(xiàn)，抑郁癥左右半球存在異常的偏側(cè)性以外，我們也通過國際情緒圖片發(fā)現(xiàn)正常人在識別負(fù)性情緒圖片的時候，左右半球 500ms 以后情緒效價主效應(yīng)也就是情緒波存在左高右低的非對稱性，但是抑郁癥患者的非對稱性降低。抑郁癥患者在識別正性情緒圖片時，抑郁癥患者右半球情緒波激活面積降低，說明抑郁癥患者左右半球情緒的信息處理出現(xiàn)了異常。

（三） 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與針灸對抑郁癥腦非對稱性影響的研究

經(jīng)顱磁刺激對大腦皮層興奮性影響的具有頻率依賴性，也就是高頻的經(jīng)顱磁刺激可以增高皮層興奮性，提高運(yùn)動誘發(fā)電位的波幅，而低頻的重復(fù)經(jīng)顱磁刺激則降低運(yùn)動誘發(fā)電位的波幅。

臨床和實驗研究證明，高頻的經(jīng)顱磁刺激刺激左半球、或者低頻率的經(jīng)顱磁刺激刺激右半球以及左高右低的聯(lián)合刺激都對抑郁癥有治療效應(yīng)，但是如果左側(cè)的皮層給予低頻的磁刺激治療則降低皮層內(nèi)的血流，加重抑郁癥狀。從反面說明抑郁癥確實存在與正常人相反的皮層興奮性的非對稱性。

德國的學(xué)者對照假針刺研究真的針刺 15 分鐘對運(yùn)動皮層興奮性的影響，發(fā)現(xiàn)針刺右側(cè)陽陵泉可以使同側(cè)和對側(cè)運(yùn)動閾值、皮層靜息期發(fā)生改變，它的效應(yīng)比假針刺更為顯著。針刺對對側(cè)皮層的改變更為顯著。

最近十年，我國部分學(xué)者采用腦功能影像學(xué)研究了針灸治療抑郁癥的機(jī)理，我們總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)不管是對稱的還是單側(cè)的針刺治療都可以糾正抑郁癥的腦功能異常的非對稱性。但是這些研究并沒有提煉出最為重要的科學(xué)問題，也就是沒有上升到怎么樣解釋，怎么樣發(fā)展氣機(jī)左升右降、左陽右陰的的中醫(yī)理論。

最近我們采用事件相關(guān)電位作為指標(biāo)，研究重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥大腦高級功能的影響，發(fā)現(xiàn)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對抑郁癥患者大腦可以生產(chǎn)可塑性效應(yīng)，而電針則對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生的可塑效應(yīng)進(jìn)行再可塑，從而增強(qiáng)了重復(fù)經(jīng)顱磁刺激的療效。國內(nèi)外許多循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價研究證明，經(jīng)顱磁刺激和針灸治療抑郁癥是有效的， 2010 年經(jīng)顱磁刺激和針灸被首次納入美國精神病協(xié)會編制的《抑郁癥治療實用指南》。

那么，采用針灸結(jié)合經(jīng)顱磁刺激共同揭示中醫(yī)氣機(jī)升降理論是否可行呢？中醫(yī)歷史悠久，博大精深，為世界所關(guān)注。但是，但中醫(yī)理論至今一直缺乏客觀有效的評價依據(jù)，成為中醫(yī)走向世界的巨大障礙。腦側(cè)化假說只是在經(jīng)顱磁刺激治療方面得到了重視，并沒有對精神病學(xué)臨床實踐產(chǎn)生實用的價值。但是我從事中醫(yī)和精神病學(xué)多年，發(fā)現(xiàn)精神病學(xué)在藥物治療方面很類似中醫(yī)追求平衡的治療方法，如抗抑郁與抗焦慮結(jié)合，治療躁狂與治療抑郁結(jié)合，尤其是改善患者的認(rèn)知功能對改善軀體癥狀很類似中醫(yī)治病先治“神”的觀點。因此隨著經(jīng)顱磁刺激的廣泛應(yīng)用以及新的腦科學(xué)研究手段的成熟，為解決針灸治療機(jī)理、氣機(jī)升降理論等中醫(yī)理論發(fā)展所面臨的科學(xué)問題帶來了前所未有的機(jī)遇。實踐證明，中醫(yī)理論在臨床上行之有效的，隨著中醫(yī)的發(fā)展，中醫(yī)癥候評價定量化也日趨成熟，而精神疾病癥狀評價的定量化早已在臨床上廣泛開展，隨著情緒實質(zhì)、情緒生理研究的進(jìn)展，情緒反應(yīng)量化技術(shù)的成熟，為揭示中醫(yī)理論帶來了可能性。

上世紀(jì) 60 、 70 年代，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)根據(jù)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂學(xué)說，采用人工合成精神病類藥物，就解決了大部分精神疾病治療的難題，而且創(chuàng)造了年產(chǎn)數(shù)百億美元的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。但是，目前中醫(yī)的發(fā)展遇到了艱難的選擇，要么全盤西化，要么與世界主流醫(yī)學(xué)分離，這兩種觀點都是有害而且是致命的。

我認(rèn)為中、西醫(yī)發(fā)展到一定的高度必然發(fā)生深刻的融合，一旦融合將對世界醫(yī)學(xué)發(fā)展產(chǎn)生重大影響，中醫(yī)的理論也將對世界醫(yī)學(xué)科學(xué)做出重大的貢獻(xiàn)。因此，中醫(yī)應(yīng)該創(chuàng)新性的發(fā)展才能談得上繼承，中醫(yī)是民族的，但更是世界的，中醫(yī)應(yīng)該抓住機(jī)遇，搶占先機(jī)，以他山之石為我所用，越是民族的越是世界的。

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