藥品不良反應(yīng)及監(jiān)測-5抗血小板藥物及用藥監(jiān)護(hù)

抗血小板藥物及用藥監(jiān)護(hù)

山東省千佛山醫(yī)院 牟燕

近年來研究表明，血小板在動脈硬化及血栓的發(fā)生過程中起著重要的作用，抗血小板治療是預(yù)防血栓性疾病的主要手段之一。因此，如何合理的應(yīng)用抗血小板藥物是當(dāng)前關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。

一、常見的抗血小板藥物

抗血小板藥具有抑制血小板粘附、聚集和釋放的功能，按照作用機(jī)制，常見的抗血小板藥物包括下面幾大類，血栓素 A2 抑制劑；二磷酸腺苷 P2Y12 受體拮抗劑，包括噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類；血小板膜糖蛋白 ( GP) Ⅱ b ／Ⅲ a 受體拮抗劑；磷酸二酯酶抑制劑等。

（一）血栓素 A2 抑制劑

血栓素 A2 抑制劑最常用的藥物是阿司匹林。阿司匹林大約在 40   年前發(fā)現(xiàn)其抑制血小板的作用，是目前抗血小板治療的基本藥物，也是擁有最多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、最廣的適應(yīng)證和最佳成本效益比的抗血小板藥物。

阿司匹林通過對環(huán)氧化酶 (COX)-l 的作用直接抑制 TXA2 合成，抑制血小板黏附聚集活性。阿司匹林其他作用包括介導(dǎo)血小板抑制的嗜中性一氧化氮／環(huán)磷酸鳥苷以及參與各種凝血級聯(lián)反應(yīng)和纖溶過程。阿司匹林口服后吸收迅速、完全，服用后 1h 達(dá)峰值血藥濃度。在胃內(nèi)開始吸收，在小腸上段吸收大部分。阿司匹林以結(jié)合代謝物和游離水楊酸從腎臟排泄。嚼服阿司匹林，起效快。

（二）二磷酸腺苷 ( ADP) P2Y12   受體拮抗劑

血小板 ADP 受體拮抗劑是一類與血小板的 ADP 受體特異性結(jié)合從而抑制血栓形成的一類藥物。

ADP 存在于血小板內(nèi)的高密度顆粒中，與止血及血栓形成有關(guān)。血小板 ADP 受體調(diào)控 ADP 濃度，人類血小板有 3 種不同的 ADP 受體，分別為： P2Yl 、 P2Y12 和 P2Xl 。其中 P2Y12 受體在血小板活化中最重要。 P2Y12 受體拮抗劑通過抑制 P2Y12 受體，干擾 ADP 介導(dǎo)的血小板活化，從而有效的抑制了血小板的聚集和血栓的形成。 P2Y12 受體拮抗劑有噻吩吡啶類和非噻吩吡啶類兩類。

1 、噻吩吡啶類藥物

噻吩吡啶類藥物與 P2Y12 受體為不可逆結(jié)合。噻吩吡啶類藥物的發(fā)展歷程，第一代藥物是噻氯匹定，通過引入甲酯基團(tuán)修飾噻氯匹定，從而增加藥物的脂溶性，增加藥物與受體的親和力，得到第二代藥物氯吡格雷；第三代的普拉格雷，通過在第二代藥物的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步修飾，將甲酯基團(tuán)轉(zhuǎn)換為更加穩(wěn)定的環(huán)丙基，增加半衰期，同時(shí)在噻吩基團(tuán)引入乙酰酯基團(tuán)增加藥物脂溶性，并將氯原子換為人體親和性更好的氟原子，從而獲得穩(wěn)定性更好，親和力更強(qiáng)的藥物。

噻氯匹定和氯吡格雷均是前體藥物，需經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素 P450   酶代謝形成活性代謝物，與 P2Y12 受體不可逆結(jié)合。噻氯匹定雖有較強(qiáng)抗血小板作用，但起效慢且有皮疹、白細(xì)胞減低等不良反應(yīng)。

氯毗格雷具有抗血栓強(qiáng)和快速起效的特性，但由于受肝臟代謝酶基因多態(tài)性影響，部分患者氯吡格雷標(biāo)準(zhǔn)劑量無法獲得滿意療效。

普拉格雷也是噻吩吡啶類前體藥物，需要在肝臟代謝轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚援a(chǎn)物發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，普拉格雷抗血小板效應(yīng)強(qiáng)于也快于氯吡格雷，但其出血風(fēng)險(xiǎn)高于氯吡格雷。

2 、非噻吩吡啶類藥物

非噻吩吡啶類藥物為新研發(fā)的 P2Y12 受體拮抗劑。其中替格瑞洛是環(huán)戊基五氮雜茚，它對 P2Y12 受體的抑制作用是可逆的，由于它獨(dú)特的藥效和藥代動力學(xué)特性，與氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用，抗血小板療效強(qiáng)于氯吡格雷，但出血風(fēng)險(xiǎn)略有升高。

（三） GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受體拮抗劑

GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受體拮抗劑一旦血小板被激活，血小板表面的 GPIIb/IIIa 受體形態(tài)發(fā)生變化，呈活化狀態(tài)，能夠和纖維蛋白原等結(jié)合，使相鄰的血小板之間形成聯(lián)結(jié)，從而引發(fā)血小板的聚集。不論引起血小板聚集的的激活劑是什么，最終都必須通過 GPIIb/IIIa 受體才能使相鄰的血小板經(jīng)配體連接起來。 GPIIb/IIIa 受體是血小板聚集的最后共同通路，因而血小板膜 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 受體拮抗劑可有效地預(yù)防血小板介導(dǎo)的血栓形成。

GPIIb/IIIa 受體拮抗劑   依據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同可分為三類。

1 、單克隆抗體

單克隆抗體，如阿昔單抗，它是最早應(yīng)用于臨床的 GPIIb/IIIa 受體拮抗劑   ，是 GPIIb/IIIa   受體的單克隆抗體，通過占據(jù)受體的位置而阻斷血小板聚集反應(yīng)。但阿昔單抗對血小板 GP Ⅱ b ／Ⅲ a 受體有免疫原性、不可逆性和非特異性等。

2 、肽類抑制劑

肽類抑制劑，如埃替非巴肽，是一類含有 GPIIb/IIIa 受體識別序列的低分子多肽。

3 、非肽類抑制劑

非肽類抑制劑，如靜脈的替羅非班，是肽衍生物，其藥理性質(zhì)與埃替非巴肽相似。

（四）磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑主要是通過抑制磷酸二酯酶活性使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 濃度上升，抑制血小板聚集。這類藥物有西洛他唑和雙嘧達(dá)莫。

其中西洛他唑不僅能使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 濃度上升，并可使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷酸腺苷 (cAMP) 濃度上升，使血管擴(kuò)張，增加末梢動脈血流量。

雙嘧達(dá)莫還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷的攝取和代謝，使血管內(nèi)皮中腺苷水平增加，從而激活腺苷酸環(huán)化酶，抑制血小板聚集。另外，雙嘧達(dá)莫還可刺激前列環(huán)素（ PGI2 ）的合成，并抑制其降解。

二、抗血小板藥物的使用現(xiàn)狀

抗血小板藥物的使用非常廣泛。 目前，抗血小板治療在冠心病的治療，包括 慢性穩(wěn)定性心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、冠狀動脈血運(yùn)重建術(shù)后都發(fā)揮著重要的作用，在國內(nèi)外相關(guān)的治療指南和專家共識中都明確了抗血小板藥物使用的重要性和使用條件及使用方法。

此外，在缺血性腦血管病、房顫、周圍動脈疾病及心血管疾病的一級預(yù)防中同樣需要抗血小板治療。

在上述疾病的抗血小板治療中，可能一位患者使用一種抗血小板藥物治療，但有些時(shí)候根據(jù)患者的病情，會需要兩種甚至是三種抗血小板藥物聯(lián)合使用。以 PCI 術(shù)后抗血小板治療為例，雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林與氯吡格雷）是預(yù)防支架圍手術(shù)期及術(shù)后血栓事件的常規(guī)方法。

在抗血小板治療中國專家共識中建議：如無禁忌證， PCI 后阿司匹林 75-15 0mg/d 長期維持；接受裸支架（ BMS ）置入的非 ACS 患者術(shù)后合用氯吡格雷 75mg/d 雙聯(lián)抗血小板治療，至少 1 個(gè)月，最好持續(xù) 12 個(gè)月；接受 DES 置入的患者術(shù)后雙聯(lián)抗血小板治療 12 個(gè)月， ACS 患者應(yīng)用氯吡格雷持續(xù) 12 個(gè)月。

三、抗血小板藥物的不良反應(yīng)

（一）阿司匹林常見的不良反應(yīng)

阿司匹林常見的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，上、下胃腸道不適，如消化不良、胃腸道和腹部疼痛。

由于阿司匹林對血小板的抑制作用，阿司匹林可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。已觀察到的出血包括手術(shù)期間出血，血腫，鼻衄，泌尿生殖器出血，牙齦出血。也有罕見至極罕見出血的報(bào)道，如胃腸道出血、在血壓控制不良的高血壓患者和 / 或與抗凝血藥合用時(shí)會發(fā)生腦出血，可能威脅生命。急性或慢性出血后可能導(dǎo)致貧血 / 缺鐵性貧血（如隱性的微出血），伴有實(shí)驗(yàn)室異常和臨床癥狀，例如虛弱，蒼白，低血壓等。嚴(yán)重葡萄糖 -6- 磷酸脫氫酶（ G6PD ）缺乏癥患者可能出現(xiàn)溶血和溶血性貧血；個(gè)別病例出血腎損傷和急性腎衰竭；有報(bào)道過敏反應(yīng)伴有相應(yīng)實(shí)驗(yàn)室異常和臨床癥狀，包括哮喘癥狀，輕度至中度的皮膚反應(yīng)發(fā)生；有的患者出現(xiàn)皮疹，蕁麻疹，水腫，瘙癢癥；極罕見的一過性肝損害伴肝轉(zhuǎn)氨酶升高。

（二）氯吡格雷常見的不良反應(yīng)

氯吡格雷常見的不良反應(yīng)包括：中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)異常，如頭痛、頭昏和感覺異常 ，罕見：眩暈。胃腸道系統(tǒng)異常，如：腹瀉、腹痛和消化不良；不常見胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、嘔吐、惡心、便秘、胃腸脹氣。血小板、出血和凝血異常不常見：表現(xiàn)為出血時(shí)間延長和血小板減少。個(gè)別患者有皮疹和瘙癢；白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)異常不常見：白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少和嗜酸性粒細(xì)胞增多。

（三）替格瑞洛常見的不良反應(yīng)

在替格瑞洛治療的患者中，最常報(bào)告的不良反應(yīng)為呼吸困難、出血。其他還有胃腸道反應(yīng)、肌酐水平升高、尿酸水平升高、心動過緩、男子乳腺發(fā)育等。

（四）鹽酸替羅非班常見的不良反應(yīng)

鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時(shí)，與藥物有關(guān)的最常見不良事件是出血，非出血性不良反應(yīng)有惡心、發(fā)熱、頭痛、血小板減少癥等。

四、抗血小板藥物使用的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

隨著以阿司匹林及氯吡格雷為代表的抗血小板藥物被廣泛用于臨床，該類藥物相關(guān)的胃腸道損傷也愈加受到關(guān)注。阿司匹林與氯吡格雷導(dǎo)致胃腸道損傷的機(jī)制各異，且聯(lián)用時(shí)會進(jìn)一步加重?fù)p傷，因此加強(qiáng)抗血小板藥物的使用監(jiān)護(hù)對保護(hù)患者用藥安全有著重要作用。

抗血小板藥物的監(jiān)護(hù)重點(diǎn)是要監(jiān)護(hù)藥物的療效和不良反應(yīng)，要重視抗血小板藥物消化道損傷，關(guān)注消化道損傷的高危人群，加強(qiáng)對患者的教育和監(jiān)護(hù)。

（一）阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制

阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制有局部作用和全身作用。

1 、局部作用：阿司匹林對消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷腸黏膜屏障。

2 、全身作用：阿司匹林可使環(huán)氧化酶 (COX) 活性中心的絲氨酸乙?；?，抑制胃黏膜的 COX-1 和 COX-2 活性，導(dǎo)致前列腺素 (PG) 生成減少。 PG 主要有調(diào)控胃腸道血流和黏膜的功能。 PG 生成減少是阿司匹林引起胃腸道黏膜損傷的主要原因。

（二） ADP 受體拮抗劑致消化道損傷的機(jī)制

氯吡格雷等 ADP 受體拮抗劑主要是通過阻斷血小板膜上的 ADP 受體發(fā)揮抗血小板作用。

與阿司匹林不同， ADP 受體拮抗劑并不直接損傷消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合。 ADP 受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，包括阿司匹林、 NSAIDs 以及幽門螺桿菌 (Hp) 感染導(dǎo)致的消化道損傷。

（三）替羅非班致消化道損傷的機(jī)制

替羅非班致消化道損傷的機(jī)制：由于替羅非班與非肽類血小板受體 GP Ⅱ b/ Ⅲ a 高選擇性結(jié)合，競爭性阻斷纖維蛋白原及血管性血友病因子與血小板受體的結(jié)合，阻止血小板聚集、黏附等活化反應(yīng)，從而導(dǎo)致胃腸道出血。

總之，抗血小板藥物聯(lián)合應(yīng)用，因?qū)ξ改c黏膜損傷的機(jī)制不同，對于每一位個(gè)體患者而言，三聯(lián)的危險(xiǎn)大于雙聯(lián)，雙聯(lián)的危險(xiǎn)大于單用。

（四）監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

1 、關(guān)注高危人群

（ PPT24 ）

如圖所示，醫(yī)務(wù)人員在對使用抗血小板治療的患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)時(shí)，為最大限度地減少抗血小板治療的消化道損傷，建議首先要根據(jù)患者的危險(xiǎn)因素及并存的疾病狀態(tài)，采取標(biāo)準(zhǔn)化的流程對患者進(jìn)行評估和篩查。

消化道損傷的危險(xiǎn)因素包括：

①年齡＞ 65 歲，老年患者是抗血小板藥物相關(guān)消化道損傷的高危人群，年齡越大，消化道保護(hù)機(jī)制越弱，危險(xiǎn)性也越高，同時(shí)抗血小板藥物治療又以老年人居多，且療效肯定，因此在使用時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊。

②是有消化道潰瘍或出血病史：既往有消化道疾病史的患者出現(xiàn)消化道損傷的危險(xiǎn)性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險(xiǎn)性增加 13 倍。

③是合并幽門螺桿菌 Hp 感染：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者， Hp 感染是消化道出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可加重抗血小板藥物的消化道損傷作用。因此，在開始長期抗血小板治療之前，如有條件建議患者應(yīng)檢測并根除 Hp 。

④是聯(lián)合用藥：抗血小板藥物、抗凝藥物、 NSAIDs 、糖皮質(zhì)激素、抗抑郁等藥物聯(lián)合應(yīng)用能明顯增加消化道嚴(yán)重出血發(fā)生的危險(xiǎn)性。因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群。

對于高危患者，與 PPI 聯(lián)合是防范胃腸道損傷的首選方案。對于有潰瘍性疾病的患者，在開始啟動阿司匹林治療之前，應(yīng)認(rèn)真評估胃腸出血的風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)給予相應(yīng)的胃腸保護(hù)性治療。應(yīng)充分評估患者的危險(xiǎn)分層、用藥指征、出血的評估和死亡性危險(xiǎn)的評估，并規(guī)范給予抗血小板藥物和質(zhì)子泵抑制劑，最大限度地減少抗血小板藥物導(dǎo)致的胃腸道損傷。有潰瘍史或潰瘍并發(fā)癥史的患者應(yīng)接受 Hp 檢測，陽性者須根治 Hp 。在長期抗血小板治療過程中，尤其在用藥最初 3 個(gè)月內(nèi)，臨床醫(yī)師、臨床藥師和患者均應(yīng)注意觀察及監(jiān)測患者胃腸道不適及出血等不良反應(yīng)，注意有無黑便或不明原因的貧血，以早期發(fā)現(xiàn)出血并發(fā) 癥。

2 、氯吡格雷與 PPI 的相互作用

近年來，為降低抗血小板藥物治療中對胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床多選用質(zhì)子泵抑制劑（ PPI ）預(yù)防消化道出血。 2008 年 10 月 ACCF/ACG/AHA 聯(lián)合發(fā)布專家共識，建議：①由于抗血小板制劑可以增加患者潰瘍性胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)，故對于高?；颊邞?yīng)給予必要的胃腸道保護(hù)性治療；②為預(yù)防或治療阿司匹林所致的胃腸道損害，質(zhì)子泵抑制劑是首選藥物。 2010 年 ACCF/ACG/AHA 再次聯(lián)合發(fā)布專家共識，指出：與單用抗血小板藥物相比，加用質(zhì)子泵抑制劑或組胺 H2 受體拮抗劑可降低上消化道出血危險(xiǎn)，而 PPI 的療效優(yōu)于 H2 受體拮抗劑。阿司匹林在動脈硬化性心血管疾病臨床應(yīng)用中國專家共識中也提出，“對合并胃腸道副作用的患者可以合并使用胃黏膜保護(hù)劑或質(zhì)子泵抑制劑”。目前， PPI 已廣泛用于預(yù)防和治療應(yīng)用抗血小板藥物時(shí)所致的胃腸道損害。

但是，聯(lián)合應(yīng)用 PPI ，關(guān)于氯吡格雷與 PPI 的藥物相互作用引起廣泛關(guān)注。氯吡格雷是前體藥，口服后需在肝臟轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才能與血小板膜 P2Y12 受體結(jié)合，而抑制血小板活性。氯吡格雷在肝臟通過兩個(gè)步驟轉(zhuǎn)化，主要涉及 CYP 2C 19 ，其次為 CYP 3A 4 。研究證實(shí) CYP 2C 19 基因多態(tài)性和 CYP 2C 19 抑制劑可影響氯吡格雷的抗血小板作用。

而 CYP 2C 19 也是多數(shù) PPI 在肝臟的代謝酶，某些 PPI 可抑制 CYP 2C 19 通路而影響氯吡格雷的活化，其程度取決于 PPI 的代謝途徑及其與 CYP 2C 19 的親和力。研究發(fā)現(xiàn) 5 種 PPI 對 CYP 2C 19 均具有競爭性抑制作用，其中泮托拉唑和雷貝拉唑的抑制作用最低。盡管藥理學(xué)上某些 PPI 與氯吡格雷存在相互作用，但 PPI 對氯吡格雷抗血小板作用的影響和心血管事件終點(diǎn)試驗(yàn)的臨床研究結(jié)果并不一致。

泮托拉唑具有獨(dú)特的硫酸化Ⅱ相代謝旁路，當(dāng)其他藥物在Ⅰ相代謝時(shí)，它可通過Ⅱ相旁路代謝，從而不易發(fā)生藥物代謝酶系的競爭作用。 結(jié)合目前指南的規(guī)定可選擇對氯吡格雷作用影響較小的泮托拉唑。

3 、個(gè)體化對待不同危險(xiǎn)分層的患者

使用時(shí)要個(gè)體化對待不同危險(xiǎn)分層的患者 對于每例患者，均需要謹(jǐn)慎地權(quán)衡利弊，評估其心血管獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要在應(yīng)用抗血小板的同時(shí)預(yù)防性應(yīng)用 PPI 、 H2 受體拮抗劑或胃黏膜保護(hù)劑。

4 、所有患者進(jìn)行出血監(jiān)測

對曾有胃腸道出血史者應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用 PPI ；對于存在多種其他出血高危因素者，也可考慮應(yīng)用 PPI 預(yù)防胃腸道出血。即使在氯吡格雷治療時(shí)加用 PPI 可能會影響前者的抗血小板作用，但其總獲益仍會超過潛在風(fēng)險(xiǎn)，因而仍被視為一種有效的治療策略；對于上消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用 PPI 或 H2 受體拮抗劑；對于患有其他胃腸道疾?。ㄈ缦涣嫉龋┑幕颊?，氯吡格雷治療可能會加重消化道不適癥狀，而加用 PPI 有助于患者更好地耐受抗血小板治療。

對于所有服用抗血小板藥物的患者都要進(jìn)行出血監(jiān)測，包括觀察是否有牙齦出血、鼻出血，觀察大便顏色，及時(shí)發(fā)現(xiàn)有無柏油樣便出現(xiàn)，檢查便潛血，檢查血常規(guī)，觀察血紅蛋白是否有下降趨勢，如果結(jié)果提示疑似出血或有出血征象，可行胃鏡檢查，以便早期診治。

5 、對患者的教育和監(jiān)護(hù)

對于服用抗血小板藥物的患者，醫(yī)務(wù)人員要對其進(jìn)行 教育 和監(jiān)護(hù)

（ 1 ）用藥前的教育和監(jiān)護(hù)

向患者說明抗血小板藥物使用的必要性，消除患者緊張、恐懼、焦慮的心理，按照醫(yī)囑服藥，不要隨意停藥。如果漏服及時(shí)補(bǔ)上，或第二天繼續(xù)正常服用，不可一次補(bǔ)服加倍劑量。詢問患者是否有以下任何一種癥狀，如體重持續(xù)顯著下降、反復(fù)嘔吐、吞咽困難、嘔血或黑便，如有應(yīng)首先排除惡性腫瘤，再使用 PPI ，以免因癥狀緩解而延誤診斷。

（ 2 ）用藥過程中的教育和監(jiān)護(hù)

查房過程中，藥師應(yīng)詢問患者并觀察是否出現(xiàn)如下癥狀：①出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道不適感，大便顏色發(fā)黑，如柏油樣改變；②出現(xiàn)牙齦出血；③皮膚有顏色改變，如紫癜、瘀斑等；④鼻子出現(xiàn)無誘因的出血等。

告知患者自我監(jiān)測：用藥過程中告知患者，應(yīng)做好自我監(jiān)測，自我觀察可能出現(xiàn)的各種出血癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、上腹不適、黑便、嘔血等消化道癥狀，皮膚、黏膜部位的出血點(diǎn)、瘀斑等。如有上述癥狀，立即告知醫(yī)生。

應(yīng)使患者了解實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)復(fù)查的重要性。監(jiān)測項(xiàng)目包括大便潛血、血常規(guī)，及早發(fā)現(xiàn)出血跡象。如有出血跡象可行必要的內(nèi)鏡檢查。

教育患者進(jìn)行自我保護(hù)，如活動時(shí)避免外傷，使用軟毛刷刷牙，規(guī)律飲食，避免煙酒等。

（ 3 ）調(diào)整藥物治療方案

調(diào)整藥物治療方案時(shí)的教育與監(jiān)護(hù)：當(dāng)患者發(fā)生抗血小板藥物導(dǎo)致消化道損傷時(shí)，如對原治療方案進(jìn)行調(diào)整，藥師應(yīng)適時(shí)告知患者，增加患者用藥的依從性。

（ 4 ）治療后的隨訪復(fù)查和用藥教育

包括：是否發(fā)生出血，應(yīng)密切監(jiān)測，若仍有出血，需積極處理 ( 如停用抗血小板藥物或內(nèi)鏡干預(yù) ) 。

五、抗血小板藥物監(jiān)護(hù)的實(shí)例

（一）例一：不良反應(yīng)監(jiān)護(hù)

患者女性， 62 歲，主因查體發(fā)現(xiàn)血糖升高 8 年，四肢刺痛 1 年余入院；既往無支氣管哮喘病史；入院后給予降糖、調(diào)脂等治療，患者空腹血糖控制 5.8-7.2mmol/L 之間；入院第三天給予阿司匹林腸溶片： 100mg qd po ，服用約 3 小時(shí)后出現(xiàn)鼻塞、喘息、氣急、胸悶等癥狀，立即吸氧，并給予二羥丙茶堿注射液和地塞米松注射液靜滴，患者癥狀得到有效控制。

患者糖尿病病史 18 年，糖尿病患者和非糖尿病患者心血管事件的一級預(yù)防和二級預(yù)防皆推薦使用阿司匹林，因此該患者有應(yīng)用阿司匹林的指征。

臨床藥師分析：患者此次不良反應(yīng)系晨起服用阿司匹林片誘發(fā)，二者之間存在密切相關(guān)性，為阿司匹林誘發(fā)的哮喘。

當(dāng)口服阿司匹林后數(shù)分鐘內(nèi)或數(shù)小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)誘發(fā)的哮喘發(fā)作，即可診為阿司匹林哮喘。阿司匹林哮喘發(fā)生機(jī)制為此類藥抑制環(huán)氧酶，使 PG 合成受阻，但不影響脂氧酶，致使引起支氣管收縮的白三烯增多而誘發(fā)哮喘。由于白三烯類具有很強(qiáng)的支氣管收縮效應(yīng)，從而引發(fā)哮喘，這也是阿司匹林類藥物誘發(fā)哮喘往往發(fā)作劇烈的原因之一。臨床藥師分析后建議該患者換用其他抗血小板藥物治療，防止該類反應(yīng)的再次發(fā)生。

在此次事件發(fā)生后，臨床藥師對患者進(jìn)行相關(guān)的教育。阿司匹林哮喘主要誘發(fā)藥物是以阿司匹林為代表的解熱鎮(zhèn)痛藥。如：阿司匹林、 APC 、非那西丁、撲熱息痛、氨基比林、安乃近、安替比林、布洛芬、保泰松，氟滅酸、炎痛喜康等。而且一些復(fù)方制劑的成分，如銀翹解毒片、平喘藥如（復(fù)方茶堿）內(nèi)也含有解熱鎮(zhèn)痛藥也要慎用。今后預(yù)防阿司匹林哮喘發(fā)作最有效的方法是避免再次應(yīng)用這類藥物，臨床藥師就平日常見解熱鎮(zhèn)痛藥知識及一些復(fù)方制劑中可能含有解熱鎮(zhèn)痛藥的相關(guān)事項(xiàng)向患者進(jìn)行用藥教育，告知其今后避免使用該類藥物，如確需使用，向醫(yī)生說明。

（二）例二：療效監(jiān)護(hù)

患者，男性， 70 歲，因 “ 陣發(fā)性胸悶 10 天 ” 入院。患者于大約 10 天前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶，活動后加重，持續(xù)數(shù)分鐘至十余分鐘，休息或含服速效救心丸后癥狀可緩解?；颊?2 年前無明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)壓榨樣疼痛，伴后背部疼痛、胸悶、憋氣、大汗淋漓，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為 “ 急性心肌梗死 ” ，行 PCI 術(shù)，植入藥物洗脫支架一枚。術(shù)后規(guī)律口服氯吡格雷 12 個(gè)月，口服阿司匹林至今。

既往有 TIA ，腔隙性腦梗死病史 4 年，無高血壓、糖尿病、高脂血癥病史?；颊呶鼰熓芳s 45 年，目前平均每日吸煙 5 支，無飲酒史，否認(rèn)家族遺傳史。

入院診斷：冠心病，急性非 ST 段抬高型心肌梗死， PCI 支架植入術(shù)后；腔隙性腦梗死 。

患者入院后行冠脈造影示前降支支架內(nèi)完全閉塞，再次 PCI 于原支架近端植入雷帕霉素支架一枚。

術(shù)后給予患者抗栓、穩(wěn)定斑塊、抗心肌缺血、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍及對癥治療。主要治療藥物：替羅非班氯化鈉注射液、阿司匹林腸溶片、硫酸氯吡格雷片、瑞舒伐他汀片、低分子肝素鈣注射液、琥珀酸美托洛爾緩釋片、單硝酸異山梨酯緩釋片、泮托拉唑鈉腸溶片

支架內(nèi)血栓形成的機(jī)制是多因素的，包括臨床因素、支架釋放因素、術(shù)后管理因素等如抗血小板治療方案與療程等。作為臨床藥師不應(yīng)僅將目光停留在監(jiān)護(hù)患者此次住院的用藥過程，而應(yīng)首先從患者支架內(nèi)血栓形成的原因開始探究，因?yàn)樵撛蛑苯雨P(guān)系到此次心血管不良事件的發(fā)生。從臨床藥師的角度，應(yīng)當(dāng)主要關(guān)注患者的臨床因素以及術(shù)后的用藥過程，分析是否存在抗栓治療遺漏或者不足的環(huán)節(jié)，并且加以改進(jìn)，才能幫助患者再次支架術(shù)后預(yù)防血栓的形成。

該患者 2 年前 PCI 支架植入后用藥依從性良好，足劑量、足療程服用雙聯(lián)抗血小板藥物，并不存在過早停用氯吡格雷，因此臨床藥師考慮患者可能存在抗血小板治療未達(dá)到預(yù)期療效的問題?；蚨鄳B(tài)性是引起臨床氯吡格雷低反應(yīng)最重要的因素之一。因此臨床藥師建議患者進(jìn)行 CYP 2C 19 基因型檢測，醫(yī)生采納此建議。檢測結(jié)果為 CYP 2C 19×2×2 純合子，慢代謝型，說明患者體內(nèi)氯吡格雷轉(zhuǎn)換為活性形式的水平降低，血小板抑制能力減弱，這才是導(dǎo)致患者支架內(nèi)血栓形成概率增高最主要的因素。根據(jù)測定結(jié)果建議將抗血小板藥物硫酸氯吡格雷片更換為替格瑞洛片 90mg ，bid ，po 。

六、總結(jié)

動脈粥樣硬化血栓形成是心、腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，其中血小板激活和聚集在其形成過程中起核心作用?？寡“逯委熡兄跍p少心、腦血管不良事件的發(fā)生。藥師要參與到抗血小板藥物的合理使用中，監(jiān)護(hù)藥物的療效和患者不良反應(yīng)，使患者的治療既達(dá)到抗血小板的預(yù)期效果又減少或及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，保證患者用藥安全。

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