藥品不良反應(yīng)及監(jiān)測-2中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測

中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測

山東省千佛山醫(yī)院 劉逢芹

一、開展中藥不良反應(yīng)監(jiān)測的重要性

隨著社會和科學(xué)的飛速發(fā)展，人民生活、醫(yī)療水平和保健意識都有了很大的提高，對藥物的使用也更加頻繁和依賴。但任何藥物都是一把雙刃劍，都有它的雙重性，品種繁多，使用藥物不當(dāng)不但會耽誤對疾病的治療，還會對機體造成嚴(yán)重的損害，中藥也不例外。由于人們對中藥的認(rèn)識不足，認(rèn)為中藥“有病防病，無病延年”，開發(fā)濫用各種中成藥和中藥保健品，加有中藥的食品、飲品、化妝品鋪天蓋地、琳瑯滿目，唯獨忘記了先人的“凡藥三分毒” 和中醫(yī)藥理論中的 “ 十八反 ” 、 “ 十九畏 ” 等藥物配伍禁忌 的古訓(xùn)，導(dǎo)致中藥不良反應(yīng)報告日趨增多。

特殊的醫(yī)療體制 ：在我國醫(yī)療體制中長期以來一直是中西醫(yī)并存，藥物使用的種類和品種繁多，據(jù)統(tǒng)計 SFDA 注冊在檔的藥品有十幾萬之多，其中包括進口藥，國產(chǎn)化學(xué)藥，中成藥，中西藥復(fù)方品種，中藥西制品種，中藥飲片等。

人口大國： 我國擁有世界上最密集的人口，由于人們的認(rèn)識錯誤，從學(xué)術(shù)界到公眾，尤其是廣告?zhèn)髅剑婵浯笾兴幖捌渲苿┑陌踩珶o毒，近年來有關(guān)中藥制劑的不良反應(yīng)頻頻見于各有關(guān)專業(yè)傳媒，其中不乏因中毒而致死亡者，必須引起社會和學(xué)術(shù)界的充分重視，提高人們對中藥不良反應(yīng)及藥源性疾病的認(rèn)識，在專家指導(dǎo)下合理用藥。

藥品質(zhì)量難控制 : 由于中藥絕大多數(shù)都是來源于自然界的動物、植物和礦物原料，原料的污染程度、重金屬含量、農(nóng)藥殘留量、微生物含量的控制直接影響中藥的品質(zhì) ; 中藥成分復(fù)雜，其不同生產(chǎn)線的工藝也有差異，所以不同廠家間的產(chǎn)品質(zhì)量差別很大 ; 中成藥的標(biāo)準(zhǔn)中某一成分含量指標(biāo)僅粗略代表產(chǎn)品質(zhì)量控制，并不意味著臨床的有效劑量，所以范圍較大，再加上劑型和給藥途徑因素的影響，應(yīng)用不當(dāng)也易產(chǎn)生不良反應(yīng)。

劑型、給藥途徑的改變： 中藥劑型、給藥途徑、給藥方法受現(xiàn)代制藥技術(shù)的影響，變化極大，融進了較多現(xiàn)代制藥技術(shù)，臨床用藥中單用傳統(tǒng)的中藥概念不能合理地解釋清楚藥物間的內(nèi)在變化，有可能引起藥物的不良反應(yīng)發(fā)生，如細(xì)辛的毒性成分主要存在于揮發(fā)油中，因此其水煎劑發(fā)生不良反應(yīng)的機率很低，而制劑技術(shù)中如果使用有機溶媒或超臨界萃取技術(shù)，可能會使細(xì)辛的不良反應(yīng)發(fā)生的幾率提高。

中西藥合并用藥： 中西藥的產(chǎn)生來源于兩個完全不同理論體系的指導(dǎo)，但現(xiàn)實中聯(lián)合用藥司空見慣。由于臨床專業(yè)劃分過細(xì)，醫(yī)務(wù)人員對兩個理論知識了解欠缺，只是簡單地認(rèn)為 “ 中藥 + 西藥＝中西醫(yī)結(jié)合 ” ，因此導(dǎo)致在中西藥合并用藥中指導(dǎo)不夠，不良反應(yīng)也日趨多見，配伍禁忌問題越來越復(fù)雜化 。

患者情況：與 性別、年齡、體重、病史、病程、特異體質(zhì)、遺傳因素等有關(guān)。盡管近年來我國再中藥不良反應(yīng)監(jiān)測工作取得長足的發(fā)展，也引起了人們的重視，但現(xiàn)實中仍有大量中藥不良反應(yīng)漏掉，沒有沒有被監(jiān)測到，對臨床的安全合理用藥造成一定的風(fēng)險。

二、中藥不良反應(yīng)發(fā)生的原因分析

控制風(fēng)險的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，任何藥品在治療疾病的同時也會對機體產(chǎn)生一些與治療無關(guān)的損害，有關(guān)中藥不良反應(yīng) , 我國古代已有認(rèn)識 , 神農(nóng)氏曾以親身試驗”嘗百草之滋味、水果之甘苦 , 令民知所避就 . 當(dāng)此之時 , 一日而遇七十毒。”張景岳更有”無藥無毒的說法 , 認(rèn)為即如家常茶飯 , 本皆養(yǎng)人之正味 , 其或過用、誤用而能毒人”。因此，中藥不良反應(yīng)的發(fā)生不僅在于藥本身的毒性，也在于用藥不當(dāng)所引起，關(guān)鍵在于提高認(rèn)識，掌握了解有關(guān)藥物的特性及配伍知識，重視監(jiān)測藥品在應(yīng)用中不良反應(yīng)的發(fā)生，分析中藥不良反應(yīng)發(fā)生的原因，指導(dǎo)臨床中的合理用藥，保證用藥安全。

發(fā)生 ADR 的用藥因素主要有以下幾方面：給藥途徑、誤用濫用、用量過大、長期用藥、配伍失宜、聯(lián)合用藥、煎服不當(dāng)、管理不善等。按照藥理作用，中藥不良反應(yīng)分為 A 型和 B 型兩類， A 型不良反應(yīng)多為藥品本身藥理作用的加強或延伸，如三七、云南白藥可能會引起出血傾向；用人參補陽補氣過程中會出現(xiàn)口干、心煩、流鼻血等現(xiàn)象；用雷公藤抗免疫治療中引起患者的肝腎損害等。 B 型不良反應(yīng)又分為變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)，與藥品本身的藥理作用無關(guān)，受患者個體體質(zhì)的影響較大，如使用蟾酥、僵蠶、全蝎等可引起變態(tài)反應(yīng)；泡服胖大海后出現(xiàn)血尿現(xiàn)象等。涉及 ADR 的中草藥品種較多，表中所列只是其中的一部分。

中成藥是指在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)療效確切、應(yīng)用廣泛的處方、驗方或秘方，采用一定的技術(shù)工藝，制定質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，以中藥材飲片或提取物為原料配制加工成具有一定劑型的藥品。主要有傳統(tǒng)中成藥，象丸丹膏散等；現(xiàn)代中成藥如片劑、膠囊劑、噴霧劑和注射劑等。中藥注射劑指以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)和方法，從中藥或復(fù)方中藥中提取有效物質(zhì)制成的注射劑，起效快、作用強，尤其是在危重疾病急救以及感染性疾病、心腦血管疾病、惡性腫瘤等的治療上具有一定優(yōu)勢，臨床應(yīng)用十分廣泛，統(tǒng)計資料顯示目前中藥注射劑的年銷售量已經(jīng)超過 200 億元，大約每年有 4 億人次使用中藥注射劑。但與此同時中藥注射劑的用藥風(fēng)險凸現(xiàn)出來，藥品不良反應(yīng)頻發(fā)，成為中成藥不良反應(yīng)發(fā)生的重災(zāi)區(qū)，先后報道了清開靈注射液、雙簧連注射液、參麥注射液、魚腥草注射液、蓮必治注射液、茵梔黃注射液、刺五加注射液、香丹注射液等藥的不良反應(yīng)，使得如何規(guī)范使用和控制中藥注射劑的使用風(fēng)險成為一項重要課題。國家管理部門出臺了《中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》（附件 . 中藥注射劑臨床應(yīng)用基本原則），要求醫(yī)生在開具中藥注射劑時應(yīng)仔細(xì)詢問患者的藥物過敏史，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和禁忌證，能口服給藥的，不選用注射劑，避免盲目用藥，選擇合適的溶媒溶解。單獨給藥，盡可能減少與其他藥聯(lián)合應(yīng)用；護理人員在給藥時要加強用藥監(jiān)護，密切觀察患者情況，注意滴速，并仔細(xì)閱讀藥品說明書的注意事項，嚴(yán)格按照醫(yī)囑的用藥途徑、方法、用量和時間給藥，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥并積極采取玖治措施。

中成藥以其療效確切、應(yīng)用方便、易于攜帶而在臨床上得到廣泛應(yīng)用 ， 與此同時 認(rèn)識和實踐上 還存在 以下問題：用藥時缺乏中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，藥證不吻合；用藥過多，用量偏大，還有說明書的欠缺和政府監(jiān)管的不到位，使得 近年有關(guān)中藥不良反應(yīng)的報道呈大幅上升趨勢 。以下表格所列中成藥是部分有報道發(fā)生藥品不良反應(yīng)的藥品名稱，提醒大家應(yīng)用時注意。

三、典型的中藥不良反應(yīng)舉例

1993 年比利時學(xué)者報道了 75 名年輕婦女服用了含廣防己、厚樸、關(guān)木通等中草藥成分的減肥藥后出現(xiàn)慢性腎功能衰竭，組織形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為“進展性間質(zhì)纖維化”，并稱之為“中草藥腎病” （ Chinese herbs nephropathy ， CHN ）。國內(nèi)外學(xué)者開始關(guān)注 CHN ，隨后國內(nèi)以及日本、香港、臺灣、歐洲等相繼有報道長期服用龍膽瀉肝丸引起腎臟損害的病例。經(jīng)藥物流行病學(xué)和動物藥理實驗表明，龍膽瀉肝丸處方中的關(guān)木通含有腎毒性成分馬兜鈴酸（ aristolochic acid,AA ），因此冠名為“馬兜鈴酸腎病”（ AAN ）。

龍膽瀉肝丸使用歷史悠久，收入宋代《和劑局方》中，原藥方以木通入藥， 1983 年因木通資源短缺，藥典便以關(guān)木通代替木通入藥。 其實在我國 60 年代就有因服用過量關(guān)木通煎劑導(dǎo)致急性腎衰竭 2 例的報道，當(dāng)時尚未引起廣泛重視和深入研究。 1998 年南京軍區(qū)總院對一例嚴(yán)重關(guān)木通中毒的腎臟損害病例進行了深入研究，明確了其小管間質(zhì)性病變的性質(zhì)，從而確定了這是一種特殊疾病，關(guān)木通中毒的重要性在國內(nèi)引起廣泛重視； 2000-2002 年僅北京 ADR 監(jiān)測中心收到的有關(guān)龍膽瀉肝丸及含木通在內(nèi)的不良反應(yīng)報告就有百余例。后來的研究發(fā)現(xiàn)許多單味中藥如青木香、廣防己及含有此類藥物成分的中成藥也可造成這一不良反應(yīng)。北京協(xié)和醫(yī)院、中日友好醫(yī)院、南京軍區(qū)總醫(yī)院等就龍膽瀉肝丸的主要成分關(guān)木通進行動物實驗，結(jié)果顯示大鼠的藥物反應(yīng)與人相同。 馬兜鈴酸的毒理學(xué)研究表明 其大劑量可直接損傷腎小管上皮細(xì)胞，尤其近端腎小管上皮細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡； 腎臟病理主要表現(xiàn)為腎小管上皮細(xì)胞壞死、脫落、“裸膜”，間質(zhì)無炎細(xì)胞浸潤；長期使用小劑量 馬兜鈴酸 導(dǎo)致腎臟損害的重要特征是腎間質(zhì)纖維化，腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是間質(zhì)纖維化的主要機制，另外 馬兜鈴酸 具有較強的致基因突變和致癌作用。

四、 中藥不良反應(yīng)的防范

藥品安全是一個必須關(guān)注的永恒課題，藥品不良反應(yīng)是臨床用藥中存在的客觀風(fēng)險，要有效地控制風(fēng)險首先是發(fā)現(xiàn)風(fēng)險，盡管近年來我國再中藥不良反應(yīng)監(jiān)測工作取得長足的發(fā)展，但現(xiàn)實中仍有大量中藥不良反應(yīng)沒有被監(jiān)測到，對臨床的安全合理用藥造成一定的風(fēng)險。中藥不良反應(yīng)的發(fā)生主要與導(dǎo)致 ADR 的藥品、使用藥物的機體和用藥過程中的人為因素等環(huán)節(jié)有關(guān)，三者情況各異，其發(fā)生機制和可防護的方法各不相同。以機體為主要因素的不良反應(yīng)一般不易預(yù)測，以藥品為主要因素的不良反應(yīng)可以預(yù)測，但必須以臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)。以人為因素為主引起的不良反應(yīng)則應(yīng)該通過加強管理和規(guī)范用藥來加以控制。

有些中草藥單次應(yīng)用劑量并不大 ( 或在規(guī)定的劑量范圍內(nèi) ) ，但如果長期服用，則可造成蓄積中毒，所以預(yù)防原則是中病即止，避免長期用藥。另外，利用藥物之間的相互作用，合理配伍藥物，擴大治療范圍、增強臨床療效也是降低中藥不良反應(yīng)發(fā)生的有效措施，如單用麻黃可能會導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮而煩躁不安、心悸心慌，單用杏仁則可能導(dǎo)致不同程度的氫氰酸中毒而抑制呼吸，但若將麻黃與杏仁配伍治療咳喘，其療效優(yōu)于單用麻黃或杏仁，又不致產(chǎn)生不良反應(yīng)。

中藥品種繁多，品種混亂，且存在同名異藥，同藥異名的懸殊，應(yīng)用時一定要倍加小心，杜絕誤用。例如南五加皮為五加科落葉灌木細(xì)柱五加的干燥根皮，無毒，可祛風(fēng)濕、補肝腎、強筋骨；北五加皮則是蘿摩科植物杠柳的根皮，有一定毒性，雖有強心利尿作用，但應(yīng)用不當(dāng)可致中毒或引起不良反應(yīng)。

精心炮制，亦能減少或消除有毒中藥的毒性，例如毛莨科植物烏頭子根，含多種生物堿，烏頭堿類生物堿有毒， 3 ～ 4mg 即可中毒，但經(jīng)炮制后生物堿含量明顯減少，烏頭堿水解生成毒性較小的苯甲酰烏頭胺，再水解成毒性僅為烏頭堿 1/2000 的烏頭原堿。采用適宜的炮制加工方法、掌握正確的煎制、劑型及服用方法等都能有效地降低中藥不良反應(yīng)的發(fā)生。還有發(fā)生不良反應(yīng)，常因患者的個體差異而有很大不同，這就是傳統(tǒng)中醫(yī)在藥物應(yīng)用上常常強調(diào)的因人、因地、因時“三因治宜”原則，應(yīng)加強宣傳教育，嚴(yán)格對藥物的管理，避免有意或盲目濫用。

重視中藥不良反應(yīng)的監(jiān)測，建立健全監(jiān)測體系，通過采取有效措施合理用藥，盡早發(fā)現(xiàn) ADR 發(fā)生的信號、尋找 ADR 發(fā)生的誘發(fā)因素、探討研究 ADR 的發(fā)生機理、進行藥品合理應(yīng)用分析 、為管理部門決策提供依據(jù)、確?；颊叩陌踩侠碛盟帲Ｕ先嗣袢罕娪盟幇踩?。任何一種藥品只要在生產(chǎn)和使用領(lǐng)域內(nèi)存在，就要利用全社會的力量對其不斷地進行風(fēng)險評估和再評價監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)其新的治療作用和潛在的不良反應(yīng)，促進安全用藥，降低用藥風(fēng)險。

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