藥品不良反應(yīng)及監(jiān)測-1藥品不良反應(yīng)事件監(jiān)測與安全用藥

藥品不良反應(yīng)事件監(jiān)測與安全用藥

山東省千佛山醫(yī)院 李妍

我國藥品不良反應(yīng) / 事件（ Adverse Drug Reaction, ADR / Adverse Drug Event, ADE ）監(jiān)測工作開始于 20 世紀 80 年代，至今為止， ADR/ADE 監(jiān)測工作在法規(guī)體系、組織體系、技術(shù)體系等各個方面都取得了長足的進步。目前在我國已經(jīng)形成了較為完善的監(jiān)測技術(shù)體系，藥品風(fēng)險控制的方法也越來越豐富。 ADR/ADE 監(jiān)測的終極目的就是盡可能降低藥物相關(guān)性不良事件的發(fā)生率，保障人民安全用藥。

一、藥品不良反應(yīng) (ADR) 與藥品不良事件

（一） ADR 與 ADE 概述

藥品作為一種外源性物質(zhì)，在發(fā)揮治療作用的同時，不可避免地具有已知或未知的對人體的安全風(fēng)險性，藥品風(fēng)險來源復(fù)雜，有人為因素，也有藥品本身的“兩重性”因素。人為因素包括藥品質(zhì)量問題、藥品包裝質(zhì)量問題、用藥差錯等等，多屬可控制風(fēng)險；藥品屬性因素包括藥品天然風(fēng)險，其中包括藥品已知風(fēng)險和未知風(fēng)險。已知風(fēng)險包括藥品已知不良反應(yīng)和已知藥物相互作用等，屬可控制風(fēng)險；藥品未知風(fēng)險包括藥品未知不良反應(yīng)，非臨床適應(yīng)癥患者使用，未試驗人群的應(yīng)用（如孕產(chǎn)婦、嬰幼兒、老年人、肝腎功能障礙者等，他們一般被排除在臨床試驗入選標準之外），多屬不可控制風(fēng)險。對于藥品風(fēng)險的分析與歸類，其重點仍在于對風(fēng)險進行識別與防范。

藥品安全風(fēng)險多種多樣，最終都是通過臨床使用而暴露出來，而醫(yī)療機構(gòu)是藥品使用最集中的地方，醫(yī)務(wù)人員是 ADR 或 ADE 的直接接觸者、發(fā)現(xiàn)者和患者的主要救治者。因此， ADR 或 ADE 的監(jiān)測離不開醫(yī)院，并要充分利用醫(yī)療機構(gòu)的先天優(yōu)勢來促進其監(jiān)測工作。因此， 2011 年我國由衛(wèi)生部、國家中醫(yī)藥管理局和總后勤部衛(wèi)生部印發(fā)了《醫(yī)療機構(gòu)藥事管理規(guī)定》，其中第 二十一條 規(guī)定，醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)建立藥品不良反應(yīng)、用藥錯誤和藥品損害事件監(jiān)測報告制度。

1. ADR/ADE 的定義

藥品不良反應(yīng)是指“合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)”。這個定義是《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》中給出的，該定義排除了有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)。 2012 年 7 月歐盟藥品管理局給出了 ADR 的另一個定義，就是“一種對于藥物的反應(yīng)，這種反應(yīng)是有害的和非預(yù)期的”，在這個定義中，有關(guān)藥物劑量部分的內(nèi)容已被刪除。藥品不良事件定義為“不良感受”，是指藥物治療過程中所發(fā)生的任何不幸的醫(yī)療衛(wèi)生事件，而這種事件不一定與藥物治療有因果關(guān)系。這是世界衛(wèi)生組織做出的定義。可見， ADR 和 ADE 在定義上是有差異的。美國醫(yī)院藥師協(xié)會做出了更為詳盡的定義。在這個定義中，藥品不良反應(yīng)是非預(yù)期的或是過度的藥物反應(yīng)，這一反應(yīng)可致多種后果，包括停藥，改變給藥方案，改變用藥劑量，必要時住院治療，延長治療時間，加用支持治療，反應(yīng)可能會干擾診斷，影響預(yù)后，可造成暫時或永久性傷害、殘疾或死亡。而對 ADE 的定義較為簡單，就是藥物造成的傷害。

（ PPT7 ）

圖為藥品不良反應(yīng)、藥品不良事件和用藥差錯之間的關(guān)系圖，揭示了 ADR 、 ADE 和 ME 三者之間的相關(guān)關(guān)系。由圖可見， ADE 包含 ADR ，而 ME 是致 ADR 或 ADE 的部分原因。

2. ADR/ADE 的危害

在人類歷史上，有過很多關(guān)于藥物不良事件的慘痛教訓(xùn)，最典型的事件是上世紀中期發(fā)生的“反應(yīng)停事件”，由于對新藥沙利度胺審批中的不嚴謹，未充分論證該藥在妊娠婦女中應(yīng)用的安全性，而導(dǎo)致了成千上萬名畸形胎兒的出生，這無疑是人類歷史上的一次大災(zāi)難。這一災(zāi)難發(fā)生之后，震驚世界，促使各國重新修訂《藥品管理法》，并紛紛建立了自己國家的藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與上報制度。在我國，近幾年也出現(xiàn)了幾例藥物相關(guān)性的不良事件，比如“齊二藥”事件和“欣弗”事件?！褒R二藥”事件是某醫(yī)院在使用齊齊哈爾第二制藥廠（齊二藥）的亮菌甲素注射劑時發(fā)生了數(shù)起死亡事件。后來查明，該起死亡事件是由于誤將二甘醇當(dāng)作丙二醇投料而引發(fā)的二甘醇致急性腎衰死亡，這是一起典型的人為事故引起的風(fēng)險?！靶栏ァ笔录乔嗪５哪硯准裔t(yī)院使用安徽華源藥業(yè)的克林霉素磷酸酯注射液（商品名“欣弗”），發(fā)生了數(shù)十例嚴重不良事件。隨后又在全國其他地區(qū)發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品引起的相似嚴重不良事件（包括死亡事件）。后來的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)品中檢出致病菌，原因是廠家擅自改變了滅菌設(shè)備，縮短了滅菌時間，導(dǎo)致滅菌不均勻及未能達到滅菌的實際效果?？梢姡幬锼碌牟涣际录赡茉斐蓸O大的危害，對于 ADR 和 ADE 的監(jiān)測與上報是必需進行的工作。

美國在 1998 年所做的一項對 32 年來的 39 項隨機試驗的匯總分析數(shù)據(jù)表明，住院患者后果嚴重的 ADR 的發(fā)生率為 6.7% ，致死性 ADR 為 0.32% ；估計 1994 年總共有 221.6 萬例住院患者發(fā)生嚴重的 ADR ， 10.6 萬例發(fā)生致死性的 ADR ，居美國死因的第 4 或第 6 位；估計美國醫(yī)院每年直接因 ADR 而產(chǎn)生的額外費用達 15.6-40 億美元。而在我國， ADR/ADE 的發(fā)生情況同樣不容樂觀，據(jù) WHO 評估，中國每年約有 5000 萬人住院，其中至少有 250 萬人是因 ADR 而住院， 50 萬人是嚴重的 ADR ，每年約死亡 19 萬人，增加醫(yī)藥費 40 億。

3. ADR/ADE 的判定方法

ADR 的判定方法有很多，本文介紹常用的幾種。第一種，計分推算法，也稱 Naranjo 評分系統(tǒng)。這個方法在病例分析時，對時間順序，是否已有類似反應(yīng)的資料等基本問題都予以打分，最后按所記總分評定因果關(guān)系等級，見圖 2 。其內(nèi)容包括以下 10 項： 1. 以前有無此類反應(yīng)的報道？ 2. 反應(yīng)是否出現(xiàn)在應(yīng)用可疑藥物之后？ 3. 停藥或給予特異性拮抗劑后不良反應(yīng)是否改善？ 4. 再次應(yīng)用可疑藥物反應(yīng)是否再次出現(xiàn)？ 5. 是否有其他因素導(dǎo)致反應(yīng)的出現(xiàn)？ 6. 給予安慰劑后反應(yīng)是否再次出現(xiàn)？ 7. 血中（或其他體液中）檢測出的可疑藥物是否已達中毒濃度？ 8. 增加藥量時，反應(yīng)是否加重？減少藥量時，反應(yīng)是否緩解？ 9. 患者以前使用此藥或類似藥物時有無類似反應(yīng)？ 10. 此不良反應(yīng)是否有客觀檢查，予以確認？總分≥ 9 分：高度可能有關(guān)； 5-8 分：很可能有關(guān)； 1-4 分：可能有關(guān)；≤ 0 分：可疑。

（ PPT10 ）

左圖表格為 Naranjo 評分系統(tǒng)。

另有一種因果關(guān)系評價方法，即 Karch 和 Lasagna 評價方法，該方法將因果關(guān)系的關(guān)聯(lián)程度分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國家的評定方法，都是在此方法的基礎(chǔ)上發(fā)展而來。表 1 為我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心推薦的 ADR 因果判斷標準。

（ PPT12 ）

表為 ADR 因果判斷標準

舉一個簡單的案例來說明 ADR 的判定思路。不良事件的發(fā)生過程：患者因“ 2 型糖尿病”，服用鹽酸二甲雙胍片 1.0g bid 控制血糖?；颊咦允龇幇胄r后，出現(xiàn)腹脹、腹瀉，糞便稀薄，每日 4-5 次，持續(xù) 3 天。患者并用的藥物有：胰島素、硝苯地平控釋片、纈沙坦膠囊、阿斯匹林腸溶片、注射用前列地爾?；颊呱罘绞綗o特殊改變，否認不潔飲食，既往無胃腸道疾病史。對于這個案例，將二甲雙胍由 2g /d 減量為 1.5g /d ，給藥頻次由 1.0g bid 調(diào)整為 0.5g tid ，患者次日腹瀉癥狀緩解，每日 1-2 次軟便，未述腹痛、腹脹。那么 患者此次不良事件是否與二甲雙胍相關(guān)？

采用 Naranjo 法對各項特征進行評分，第 1 、 2 、 5 、 8 、 10 項均為正分，其余項為 0 分，計算總分為 7 分，應(yīng)為很可能。同樣，以因果關(guān)系判斷表來判定也是很可能。

二、 ADR/ADE 的發(fā)生率與影響因素

很多學(xué)者對于 ADR/ADE 的發(fā)生情況做了研究，引用《跨越醫(yī)療質(zhì)量的裂痕》一書中的數(shù)據(jù)，每 100 個住院患者中有 1.8 個發(fā)生了可預(yù)防的藥物不良事件，其中 20% 對生命構(gòu)成了威脅， 43% 是嚴重的， 37% 是值得注意的，每 100 個住院患者中，有 5.5 個發(fā)生了潛在的藥物不良事件。在 ICU ，每 1000 個住院患者中有 19 個發(fā)生了可預(yù)防的或潛在的藥物不良事件；在普通病房，每 1000 個住院患者中有 10 個發(fā)生了可預(yù)防的或潛在的藥物不良事件。

1995 年發(fā)表的一項前瞻性隊列研究對 2 所大型醫(yī)院的 4031 個住院患者進行了為期 6 個月的觀察，主要指標是 ADE 和潛在的 ADE 。結(jié)果顯示， ADE 與潛在 ADE 的發(fā)生率分別為 6.5% 和 5.5% ；每家醫(yī)院每年平均發(fā)生約為 1900 例 ADE 和 1600 例潛在 ADE ；嚴重 ADE 往往是可預(yù)防的，可采取有效措施預(yù)防 ADE 的發(fā)生。另有學(xué)者對于住院的慢性腎臟?。?CKD ）患者發(fā)生 ADE 的情況做了研究，結(jié)果顯示，在這一群體中， ADE 發(fā)生率為 40.7% ，其中有 30.2% 的 ADE 是可預(yù)防的，而 28.9% 的 ADE 是嚴重的，這項研究提示，可通過臨床藥師的工作來降低住院患者 ADE 的發(fā)生率。另一項研究對患者出院之后發(fā)生 ADE 的情況做了調(diào)查，結(jié)果為， 19% 的患者出院后發(fā)生了不良事件，其中 6% 是可預(yù)防的不良事件， 6% 是可改善的。這一數(shù)據(jù)同樣提示我們，可通過采取有效的措施對 ADE 進行防范和改善。我院的課題組對 2 型糖尿病住院患者 ADE 的發(fā)生情況和影響因素做了研究，研究結(jié)果顯示，發(fā)生 ADE 的患者女性病例明顯高于男性，在患者年齡、合并癥數(shù)量、使用藥品種數(shù)、住院天數(shù)及入院次數(shù)這五個方面均明顯高于未發(fā)生 ADE 的患者。其中 55.47% 的 ADE 為可預(yù)防性的，這些可預(yù)防性 ADE 的發(fā)生原因包括：給藥劑量不恰當(dāng)、藥物相互作用、依從性不良等多種因素。

三、 ADR/ADE 案例分析

我 國 ADR 病例報告顯示，約 92.5% 的病例來自于醫(yī)療機構(gòu)。醫(yī)院是 ADR 或 ADE 發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測的主體，在藥品安全風(fēng)險監(jiān)測體系中具有重要的作用和地位。因此，本文所列舉的幾例 ADE 全部來自于醫(yī)院門診或病房。

案例 1 ： 生活方式改變所致 ADE 。事件 發(fā)生過程：患者中年男性，因 “2 型糖尿病 ” 應(yīng)用門冬胰島素 12u 、 6u 、 6u 分別于早、中、晚餐前皮下注射，餐中服用二甲雙胍片（ 0.5g tid ）， 8 日后，患者晚餐后爬山 1 小時，回來后自述心慌、出汗、頭暈，立即測血糖，顯示為 3.3mmol/L ，進食一個煎餅后癥狀緩解。這一案例，是患者的生活方式發(fā)生改變而致低血糖，臨床處理時，應(yīng)注意兩個重點：一個是正確識別低血糖癥狀，及時給予監(jiān)測與糾正，另一個是進行患者教育，告知患者運動前后監(jiān)測血糖，隨身攜帶碳水化合物類食品，以防在外發(fā)生嚴重的低血糖反應(yīng)來不及救治而導(dǎo)致更加嚴重的后果。

案例 2 ： 特殊群體更易發(fā)生 ADE 。事件 發(fā)生過程： 78 歲老年女性， 2 型糖尿病伴慢性腎臟病，計算其 Clcr 14ml/min 。應(yīng)用門冬胰島素 30 注射液早、晚餐前各注射 8u 、 6u ，血糖控制不佳， 2 日后調(diào)整胰島素劑量為 10u 、 8u ，次日清晨測血糖為 2.8 mmol/L ，無心慌、出汗、饑餓等癥狀。監(jiān)測結(jié)果顯示之后，立即使患者進食糖塊、水果，半小時后復(fù)測血糖值為 7.1 mmol/L 。分析這一案例，本患者為特殊人群，應(yīng)重點進行用藥監(jiān)護。老年患者由于β受體數(shù)目及功能下調(diào)，低血糖所引發(fā)的交感神經(jīng)興奮的癥狀較隱匿，加之該患者腎功能下降，胰島素排泄減少，因此更易導(dǎo)致低血糖，且多為無癥狀性低血糖，該患者胰島素的調(diào)整應(yīng)更為謹慎，不應(yīng)調(diào)整過于頻繁，每次調(diào)整 1 個單位，保證患者用藥安全。此外，患者教育也是非常重要的一環(huán)，應(yīng)告知患者無癥狀性低血糖的危害，教育患者規(guī)律監(jiān)測血糖。

案例 3 ： 多藥過敏史患者對藥物過敏。事件 發(fā)生過程： 68 歲女性， 2 型糖尿病并發(fā)周圍血管病變，應(yīng)用銀杏達莫注射液 15ml ，加入 250ml 0.9% 生理鹽水中，用藥后約半小時患者訴皮膚瘙癢，約 4 小時后全身起皮疹，以胸背部為甚?；颊呒韧鶎Π鼻稀⒈端就〉人幬镞^敏。臨床處理為：停用可疑藥物，加用氯雷他啶口服， 1 日后皮疹消退。分析這一案例，本患者既往有多藥過敏史，住院期間用藥時應(yīng)加強藥學(xué)監(jiān)護，嚴密觀察患者有無其他藥物過敏事件的發(fā)生。

案例 4 ： 新的 ADR 評價。事件 發(fā)生過程：患者 68 歲男性，糖尿病并發(fā)周圍血管病變，靜脈推注前列地爾注射液時，開始推注約 5 秒左右患者出現(xiàn)強烈的刺激性干咳，持續(xù)至推注結(jié)束后 2-3 分鐘停止咳嗽，再次推注前列地爾咳嗽重復(fù)出現(xiàn)，且隨著前列地爾使用時間的延長，患者干咳呈現(xiàn)逐漸加重的趨勢，患者可勉強耐受。減慢推注速度，干咳癥狀可減輕。追問用藥史，患者訴既往應(yīng)用靜脈推注前列地爾時亦有干咳癥狀，未處理，停藥后自行緩解。這是一例新的不良反應(yīng)，說明書中沒有記載，對這種不良反應(yīng)，應(yīng)仔細觀察患者的臨床反應(yīng)，并對此不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性進行評價，同時廣泛查閱資料，參照文獻報道，進一步了解反應(yīng)的發(fā)生機制。

案例 5 ： 嚴重 ADR 評價。 嚴重藥物不良事件包括死亡、威脅生命、殘疾和喪失部分生活能力、需住院治療、延長住院時間、致先天畸形等。這一門診案例的發(fā)生過程為：患者 45 歲男性，因“冠脈支架術(shù)后”服用阿斯匹林腸溶片、阿托伐他汀、倍他樂克緩釋片、單硝酸異山梨醇酯緩釋片、纈沙坦， 1 年半后情緒低下，出現(xiàn)幻覺，伴暴力傾向，躁狂，將倍他樂克緩釋片由 47.5mg qd 減量至 23.75mg qd ，無明顯好轉(zhuǎn)，用藥 3 年后逐漸減量至停藥，停藥 1 年后逐漸好轉(zhuǎn)。對這一病例，應(yīng)詳細追問病史、用藥史、家族史，對此不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性進行評價，推測可疑藥物，然后將可疑藥物減量或停用，對于不能停用此類藥物患者，可推薦替代方案，如水溶性β受體阻滯劑。

案例 6 ：嚴重 ADR 。 發(fā)生過程：患者 36 歲女性，因甲亢服用甲巰咪唑片， 10mg bid ，服藥半月后，測白細胞總數(shù)為 2.07*10 9 /L ，中性粒細胞 1.00*10 9 /L ， 3 日后復(fù)查白細胞總數(shù)為 1.74*10 9 /L ，中性粒細胞 0.65*10 9 /L ，停用甲巰咪唑，給予重組人粒細胞刺激因子、糖皮質(zhì)激素升白治療，連用 3 日后，白細胞總數(shù) 13.94*10 9 /L ，中性粒細胞 10.64*10 9 /L ?；颊咭蛞伤扑幬锼铝＜毎麥p少而入院治療，入院后，應(yīng)判定患者粒細胞減少與病情進展和用藥之間的關(guān)系，可參照用藥前的血細胞計數(shù)值，并且給出甲亢的非藥物治療方案作為替代。

四、 ADR/ADE 監(jiān)測與慢病患者藥學(xué)教育

1. 慢病患者用藥教育的意義與 ADR/ADE 監(jiān)測方法

慢病患者用藥教育的目的和意義主要有兩個：第一，保障患者用藥安全；第二，使需長期用藥的患者掌握藥品使用的基本方法。其宗旨是，使慢病患者對其所用藥物具備正確管理的能力。因 醫(yī)院是 ADR 或 ADE 發(fā)現(xiàn)和監(jiān)測的主體，醫(yī)院有必要積極開展 ADR 或 ADE 監(jiān)測，并定期總結(jié)監(jiān)測結(jié)果，對患者實施相應(yīng)的用藥安全教育。這一工作應(yīng)由專業(yè)的臨床藥師來實施。通過開展 ADR 監(jiān)測和用藥教育，可有力地促進臨床安全、合理用藥，并能及時發(fā)現(xiàn)嚴重的藥害事件，防止事件的蔓延和擴大；可以為藥品上市后安全性再評價和藥品風(fēng)險管理提供科學(xué)資料；同時，有助于提高醫(yī)務(wù)人員對 ADR 或 ADE 的警惕性和識別能力；為藥師深入臨床向醫(yī)、護、患提供安全用藥知識和合理用藥建議，促進臨床藥學(xué)發(fā)展提供良好契機。

在醫(yī)院中開展 ADR/ADE 監(jiān)測，藥師應(yīng)協(xié)助醫(yī)護人員識別、評價、上報 ADR/ADE ；通過藥師查房，對患者進行嚴密監(jiān)護；如發(fā)現(xiàn)疑似 ADR/ADE ，按標準方法追問病史，進行藥物關(guān)聯(lián)性評價。為患者提供藥學(xué)教育的內(nèi)容包括：告知患者所用藥物常見的不良反應(yīng)，幫助患者認識常見的藥品不良反應(yīng)，并自行解決用藥問題，引導(dǎo)患者正確理解藥物不良反應(yīng)。

2. 慢病患者用藥教育要點

慢病患者由于病程長，而且多數(shù)合并其他疾病，患者往往多藥并用、長期用藥，在用藥的過程中易發(fā)生 ADR ，因此，在慢病患者中開展用藥教育工作，保障患者用藥安全，是非常必要的。在用藥教育時，首先應(yīng)認真考慮病人需求，做到有的放矢，做到提供個體化的用藥教育服務(wù)。應(yīng)具備一定的溝通能力，與患者溝通時應(yīng)態(tài)度誠懇；用語通俗；設(shè)身處地。應(yīng)具備較高的專業(yè)能力，知識廣博，言辭有據(jù)。做用藥教育時還應(yīng)注意的是應(yīng)做到團隊協(xié)作，與醫(yī)護人員緊密協(xié)作，共同確定適合各種特殊情況下病人所需信息，此外還要出言謹慎，規(guī)避風(fēng)險。應(yīng)識別重點監(jiān)護群體，如老年、兒童、孕婦及哺乳期婦女，肝腎功能下降者，既往發(fā)生過藥物不良反應(yīng)者等。另外，應(yīng)使病人明確自己的任務(wù)，鼓勵患者配合執(zhí)行藥物治療方案，及時咨詢專業(yè)人員，并且及時反饋藥品不良反應(yīng)。

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