改變世界只需平常事物，如一棵蘋果樹?？丛鯓痈淖?型糖尿病治療！

正如伊甸園的蘋果樹誘惑了夏娃，劍橋三一學院的蘋果樹啟發(fā)了牛頓；在醫(yī)學領域也存在那么一棵蘋果樹，孕育了那些被稱作“格列凈”的降糖藥。

而這背后的一切要從200年前說起。

蘋果樹根皮中的「格列凈之母」

19世紀初的歐洲瘧疾橫行，盡管法國人從金雞納樹皮中分離得到了奎寧，但是由于金雞納原產(chǎn)于南美洲，用得起奎寧的只是那些非富即貴的人。

為了解決原材料短缺的問題，英國人選擇雇傭奴隸到安第斯山脈收集金雞納種子，走私回英國，還順手賣給了荷蘭人；愛做生意的荷蘭人則把這些種子種到了殖民地印尼的爪哇島，甚至還一度壟斷了19世紀末的全球金雞納樹市場[1]。

當然，這些都是“遠水救不了近火”。

1835年，法國化學家von Chr. Petersen首次從蘋果樹根皮中分離得到根皮苷（phlorizin）[2]。這是一種由1個葡萄糖基、2個芳香環(huán)和1個烷基組成的黃酮類物質(zhì)。

僅僅因為根皮苷有類似于奎寧的苦味，就有人推測根皮苷興許也有退熱的特性；于是，根皮苷就被用來治療瘧疾了[2]。

這自然是不行的。

又過了半個世紀，德國醫(yī)生Joseph von Mering觀察到，給狗注射根皮苷可以引起糖尿癥狀[2]。

由于那時人們對糖尿病的認知還停留在糖尿癥狀上，甚至認為糖尿病是一種腎臟疾??；根皮苷也自然成為了誘發(fā)動物“糖尿病”的工具——長期注射根皮苷可以讓狗產(chǎn)生糖尿、多尿、體重減輕等類似于糖尿病病人的癥狀[2]。

接下來的20世紀，在糖尿病治療領域最風光的莫過于胰島素和二甲雙胍，而科學家們對根皮苷的研究似乎與糖尿病治療漸行漸遠。

30年代，美國生理學家Homer Smith將靜脈注射根皮苷作為非侵入性方法，用于測量人腎小球濾過率和腎血流量[3]。

在體外試驗中證實根皮苷可以抑制葡萄糖進入紅細胞、小腸細胞等細胞[2]后，美國醫(yī)生Harry Leveen，還曾在70年代嘗試給癌癥病人靜脈注射根皮苷，希望借助根皮苷阻斷腫瘤細胞攝取葡萄糖，餓死腫瘤[4]。

盡管上述種種都與用根皮苷治療糖尿病沒有什么關系，卻是在人體試驗中的大膽嘗試。而根皮苷真正走入降糖藥研究領域則要到80年代前后。

更重要的是，1987年，耶魯大學的Luciano Rossetti等人采用糖尿病大鼠模型，首次證明根皮苷可以增加尿液中的葡萄糖濃度，同時在沒有低血糖發(fā)生的情況下使血糖水平正?；痆7]。這意味著，根皮苷理論上是可以用作降糖藥治療2型糖尿病的。

那么，為什么經(jīng)尿液排出葡萄糖就能治療2型糖尿病了呢？

道理雖是如此簡單，但是在90年代，隨著人們對SGLT功能認識的不斷深入，科學家們發(fā)現(xiàn)根皮苷并不能應用于糖尿病的臨床治療。

原來，在人的腎臟中主要分布著兩種SGLT，一種是SGLT2，負責腎臟對葡萄糖重吸收的約90%；另一種是SGLT1，負責腎臟重吸收的約10%[9]。

根皮苷不僅能抑制SGLT2還能抑制SGLT1，而這種非選擇性阻礙了根皮苷的臨床應用。

因為相對于比較專一、僅在腎臟表達的SGLT2，SGLT1分布很廣泛，在腎臟、肝臟、肺、骨骼肌和心臟都有表達，而且SGLT1主要分布在小腸中，在小腸葡萄糖和半乳糖吸收中起到重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，SGLT1基因突變會導致葡萄糖和半乳糖吸收不良、脫水和腹瀉[9]。

因此，當根皮苷抑制小腸中的SGLT1后，很容易引起包括腹瀉和脫水在內(nèi)的胃腸道不良事件。

此外，根皮苷還很容易被小腸中的酶降解成根皮素，這意味著根皮苷只能通過靜脈注射給藥[2]。

總而言之，兜兜轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)了100多年，根皮苷最終沒能成為真正的降糖藥，不過卻成為了名副其實的“格列凈之母”。

不斷升級的降糖藥

在過去的二三十年間，科學家們以根皮苷為基礎，經(jīng)過一步步改造，從O-糖苷類似物（簡單理解就是糖基與芳香環(huán)之間是靠氧連接的）到C-糖苷類似物（簡單理解就是糖基與芳香環(huán)之間是靠碳連接的），最終讓越來越多的SGLT2抑制劑邁入糖尿病治療市場。

最先出手的是日本人。

90年代末，日本田邊制藥的研究團隊在根皮苷的基礎上，研發(fā)出來了一種代號為T-1095的化合物[10]。

T-1095是一種口服前藥，在肝臟中代謝成活性形式T-1095A，T-1095A對人的SGLT1和SGLT2的IC50分別為200nM、50nM，盡管選擇性不是很明顯，但這與根皮苷相比已經(jīng)算得上很大進步了。

在糖尿病動物模型中，T-1095可以明顯增加尿液中葡萄糖的排泄，同時降低血糖水平。

這一時期的O-糖苷藥物，比如舍格列凈(sergliflozin)、瑞格列凈(remogliflozin)還邁入了臨床研究。

然而由于其藥代動力學穩(wěn)定性差、對SGLT2的選擇性不強，科學家們開始尋求新的SGLT2抑制劑[11]。

21世紀伊始，美國雅培的科學家首次合成了根皮苷的C-糖苷類似物[12]。

此后，越來越多的C-糖苷類似物被合成出來，比如達格列凈（dapagliflozin）、卡格列凈（canagliflozin）和恩格列凈（empagliflozin）。

達格列凈先后在2012年、2014年獲得歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA批準上市，卡格列凈在2013年獲得FDA批準上市，恩格列凈在2014年同時獲得EMA和FDA批準上市。

這幾種藥物都是用于2型糖尿病治療的非常優(yōu)秀的SGLT2抑制劑。

其中，卡格列凈對SGLT2的選擇性約是SGLT1的400倍；達格列凈對SGLT2的選擇性約是SGLT1的1200倍；恩格列凈對SGLT2的選擇性約是SGLT1的2700倍[11，13]。

頗令人驚喜的是，恩格列凈的降糖效果顯著，單藥治療中可顯著降低高基線患者的HbA1c達1.44%。除此之外，早先大型心血管結(jié)局臨床試驗EMPA-REG OUTCOME研究，不僅證明了恩格列凈的心血管安全性，而且還觀察到與安慰劑相比，恩格列凈治療顯著降低了心血管死亡風險。

而這又是來自于FDA犯下的一個美麗錯誤。

FDA的美麗錯誤

2007年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一篇論文[14]驚動了FDA，研究者對42項臨床試驗的Meta分析顯示，相對于沒有接受羅格列酮治療的2型糖尿病患者，羅格列酮治療組心梗風險升高43%，心血管死亡風險上升64%。

心血管疾病和糖尿病本來就是手牽手，風險升高這么多可還得了？！在這篇論文發(fā)表的當天，F(xiàn)DA就發(fā)出了警告。

這一指南讓許多藥企不得不加大投入開展臨床試驗。截至2016年，共有14萬名受試者參與到17項大型的前瞻性隨機對照試驗，這些臨床試驗涉及的3類降糖藥——GLP-1受體激動劑、SGLT2抑制劑和DPP-4抑制劑都達到了FDA的要求[15]。

這樣的結(jié)果讓很多人質(zhì)疑當年FDA的決定，甚至認為這項指南本身就是個錯誤。

令人始料未及的是，2015年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上刊登的恩格列凈大型心血管結(jié)局研究[16]的論文讓FDA的這個“錯誤”變成了驚喜。

在這項有7000多名2型糖尿病成年患者參與、中位觀察時間3.1年的臨床研究中，相比于安慰劑對照組，恩格列凈治療組心血管死亡風險下降38%、因心力衰竭住院風險下降35%、全因死亡風險下降32%。

這一臨床結(jié)果讓恩格列凈成為第一個被FDA認可，能夠?qū)ⅰ敖档吞悄虿』颊咝难芩劳鲲L險”寫入美國說明書的降糖藥。

2017年，恩格列凈也被批準在中國大陸上市，該藥可單藥、聯(lián)合二甲雙胍或聯(lián)合二甲雙胍和磺脲類藥物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。

SGLT2抑制劑之所以能在2型糖尿病治療領域占有重要的地位，自然是與藥物研發(fā)者分不開的。在恩格列凈的研發(fā)過程中，有一位名叫Michael Mark的老爺爺可以算得上“恩格列凈之父”。

Mark博士在代謝疾病尤其是糖尿病研究領域經(jīng)驗非常豐富，在研發(fā)恩格列凈之前，他已經(jīng)參與研發(fā)了瑞格列奈、利格列汀等多種降糖藥[17]。

當談及恩格列凈的上述表現(xiàn)時，他表示：“我們從未孤立地研究糖尿病和葡萄糖代謝，而是始終將其作為人體整個代謝的一部分”[17]。

2018年，恩格列凈因其創(chuàng)新性獲得了國際蓋倫獎的“最佳藥品”稱號[18]，蓋倫獎被認為是制藥研究與創(chuàng)新領域的諾貝爾獎，再一次證明了恩格列凈的實力。

最近幾年，越來越多的SGLT2抑制劑已經(jīng)在不同國家獲批上市，比如埃格列凈（ertugliflozin）、伊格列凈（ipragliflozin）、托格列凈（tofogliflozin）等等，它們還在不斷給2型糖尿病的治療帶來更多的驚喜。

回顧SGLT2抑制劑兩個世紀的發(fā)展史，從根皮苷被盲目地用于瘧疾治療到歪打正著地用于糖尿病研究，再到SGLT2抑制劑的不斷升級，那棵不知名的蘋果樹默默改變了2型糖尿病的治療。

可是，我們仿佛找不到一個科學家去代表這棵樹所帶來的偉大變革。

或許，醫(yī)學領域中的每一個進步，都需要無數(shù)的科學家、無數(shù)關心人類健康的人，一代又一代的不斷努力吧。

參考資料：

轉(zhuǎn) 載 / 醫(yī)學界內(nèi)分泌頻道