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血液凈化在非腎疾病領(lǐng)域的運(yùn)用-1膿毒癥的連續(xù)性腎替代治療

膿毒癥的連續(xù)性腎替代治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院卞維靜

一、膿毒癥的概念

2012 《拯救嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》中，對膿毒癥的定義為：感染引起宿主的全身炎癥反應(yīng)，可以發(fā)展為嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克。

（一）感染

由病原微生物入侵正常的組織、體液或者體腔引起的病理性過程。

（二）膿毒癥

已經(jīng)證明或疑似感染并出現(xiàn)全身的嚴(yán)重反應(yīng)。

（三）嚴(yán)重膿毒癥

當(dāng)膿毒癥伴有 1 個或以上器官功能障礙時，稱為嚴(yán)重膿毒癥。

（四）膿毒癥休克

液體復(fù)蘇后持續(xù)低血壓或者血乳酸濃度 ≥4mmol/L ，稱為膿毒癥休克。

二、膿毒癥的流行病學(xué)

膿毒癥的發(fā)病率在全球每 10 萬人口中每年有 30-50 個患病，總體死亡率達(dá)到 25%-30% ，而 ICU 的膿毒癥患者 42.1% 合并急性腎損傷，死亡率超過 50% 。由此可見，膿毒癥嚴(yán)重威脅著人類的健康。

三、膿毒癥的發(fā)病機(jī)制

（一）系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征 (SIRS)

當(dāng)機(jī)體對入侵的病原微生物產(chǎn)生了過度的炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為炎性細(xì)胞分泌大量的促炎細(xì)胞因子 (TNF- a 、 IL-1 、 IL-6 、 IL-8) 和促炎癥介質(zhì) ( 白三烯、氧自由基、血小板活化因子 ) ，此時發(fā)生 SIRS 。

（二）代償性炎癥反應(yīng)綜合征 (CARS)

隨后機(jī)體為平衡炎癥反應(yīng)，會產(chǎn)生大量的抗炎因子 (IL-2 、 IL-4 、 IL-10 、 PGE 2 、 TGF- b ) ，從而發(fā)生 CARS 。

（三）混合性抗炎反應(yīng)綜合征（ MARS ）

此時機(jī)體處于促炎與抗炎反應(yīng)的混合狀態(tài)，表現(xiàn)促炎與抗炎因子同時存在。

（四）膿毒血癥 (Sepsis)

同時表現(xiàn)有內(nèi)毒素血癥或菌血癥，形成 Sepsis 。

四、膿毒癥的病理生理改變

膿毒癥的病理生理改變包括以下幾個方面：

（一）細(xì)胞凋亡。

（二）內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。

（三）缺血再灌注。

（四）腸道細(xì)菌或內(nèi)毒素的移位。

（五）毛細(xì)血管漏。

（六）多合并急性呼吸窘迫綜合征、彌漫性血管內(nèi)凝血、多臟器功能障礙。

五、膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括 5 個方面，如幻燈 8 表格所示。

六、膿毒癥的治療

2012 ? 拯救嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南 ? 給出了如下幾個方面的治療建議：

（一）液體復(fù)蘇

（二）病原學(xué)治療

（三）血管活性藥和正性肌力藥

（四）輸血、類固醇、碳酸氫鈉、活化蛋白 C

（五）血糖、血栓和應(yīng)激性潰瘍

（六）營養(yǎng)支持

（七）機(jī)械通氣

（八）腎替代治療

七、膿毒癥的腎替代治療 (RRT)

（一）適應(yīng)證

1. 對嚴(yán)重膿毒癥合并急性腎衰竭患者，連續(xù) RRT 與間斷 RRT 等效（ 2B ）。

2. 對血流動力學(xué)不穩(wěn)定者，建議予連續(xù) RRT 輔助維持液體平衡（ 2D ）。

（二）連續(xù)性腎替代治療

1. 定義

連續(xù)性腎替代治療是 1995 年在美國圣地亞哥召開的國際性學(xué)術(shù)會議上被正式命名的，是指任何一種旨在替代受損或減弱的腎功能而進(jìn)行的至少持續(xù) 24 小時的體外循環(huán)血液凈化治療。

2. 基本原理

幻燈 12 圖上可以了解連續(xù)性腎替代的基本原理。連續(xù)性腎替代治療是用泵模仿心臟連續(xù)將血液運(yùn)送到凈化器，通過彌散、對流、吸附等機(jī)制清除溶質(zhì)和水分 , 同時補(bǔ)充置換液而達(dá)到凈化血液的過程。

3. 作用機(jī)制

（ 1 ）持續(xù)

高效清除體內(nèi)毒素、炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子。

（ 2 ）平穩(wěn)

調(diào)節(jié)電解質(zhì)、酸堿、免疫、內(nèi)分泌代謝紊亂。

（ 3 ）維持

機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，血流動力學(xué)穩(wěn)定。

（ 4 ）提供

給予營養(yǎng)支持。

（ 5 ）保護(hù)

保護(hù)心、腎、肝、肺、腦、胃腸等臟器功能。

4. 溶質(zhì)清除機(jī)制

連續(xù)性腎替代的治療溶質(zhì)清除機(jī)制包括：彌散、對流、吸附作用。

（ 1 ）彌散的作用是主要清除小分子毒素，包括尿素、氮肌酐。

（ 2 ）對流作用主要清除細(xì)胞因子、炎性介質(zhì)等毒素。

（ 3 ）吸附作用主要清除內(nèi)毒素等大分子毒素。

5. CRRT 時機(jī)

開始 CRRT 前要考慮機(jī)體自身的調(diào)節(jié)能力，以及是否存在威脅生命的改變?；颊咦陨淼恼{(diào)節(jié)能力不能滿足機(jī)體的需要，如不能接收充分的營養(yǎng)支持、防止藥物蓄積、發(fā)了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的明顯改變時，需要考慮采用連續(xù)性腎替代治療。如果存在威脅生命的改變，如高血容量、嚴(yán)重電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，也需要考慮連續(xù)性腎替代治療。如果機(jī)體出現(xiàn)威脅生命的指征，如高鉀血癥、酸中毒、肺水腫以及嚴(yán)重尿毒癥合并癥也需要考慮采用連續(xù)性腎替代治療。

目前大量的研究認(rèn)為，膿毒癥的連續(xù)性腎替代治療以早期（在膿毒癥未發(fā)生急性腎損傷前）干預(yù)可使患者受益。

6. CRRT 處方

（ 1 ）主要模式

包括連續(xù)靜脈 - 靜脈血液濾過、緩慢連續(xù)超濾、連續(xù)靜脈 - 靜脈血液透析、高容量血液濾過、連續(xù)性靜脈 - 靜脈血液透析濾過、配對血漿分離吸附，以及近年提出的雜合腎替代療法。對于膿毒癥的患者，常選擇連續(xù)性靜脈血濾過、高容量血液濾過、連續(xù)性靜脈 - 靜脈血液透析濾過以及配對血漿分離吸附。

①連續(xù)性靜靜脈血液濾過（ CVVH ）

1979 年由 Bambaner-Bichoff 借助雙腔導(dǎo)管、血泵建立了 CVVH 模式。

② 高容量血液濾過（ HVHF ）

1992 年 Grootendorst 發(fā)現(xiàn)，使用高通量大面積濾器，每天輸入置換液＞ 70L ，能有效改善膿毒癥預(yù)后。

③ 連續(xù)性靜靜脈血液透析濾過（ CVVHDF ）

由于膿毒癥常存在高分解狀態(tài)，中小分子物質(zhì)皆有潴留，于是 1994 年 Ronco 提出此方法，它是對流和彌散的最佳組合，能有效徹底清除毒素。目前 CVVHDF 是我們臨床常用的治療模式。

④連續(xù)性血漿分離吸附（ CPFA ）

1998 年，由 Tetta 提出，應(yīng)用血漿分離器連續(xù)分離血漿，經(jīng)吸附器更能有效去除炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子和內(nèi)毒素，如與 HD 和 HF 串聯(lián)同時能清除中、小分子毒素。

（ 2 ）血管通路

啟動連續(xù)性腎替代治療必選擇不帶滌綸套非隧道植入呼吸導(dǎo)管，通常臨時雙腔導(dǎo)管植入的部位最好按如下順序選擇：第一 : 右頸內(nèi)靜脈；第二 : 股靜脈；第三 : 左頸內(nèi)靜脈；最后 : 鎖骨下靜脈（優(yōu)利側(cè)）。

（ 3 ）選擇抗凝方案

連續(xù)腎替代的抗凝首選枸櫞酸鹽局部抗凝，而不是肝素或無抗凝劑；如果有枸櫞酸禁忌證，最好選擇肝素或低分子肝素而不是其它抗凝劑。為防止增加出血的風(fēng)險，避免采用局部肝素化。如果患者發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥 , 必須停用所有肝素，可以使用凝血酶抑制劑或 Xa 因子抑制劑而不是其它抗凝劑或無抗凝劑。

連續(xù)性腎替代的抗凝目標(biāo)是維持體外循環(huán)治療的壽命，避免出血等并發(fā)癥的發(fā)生，降低治療成本。

抗凝要考慮患者的基礎(chǔ)凝血狀態(tài)、血管通路狀況、體外循環(huán)材料及結(jié)構(gòu)、置換液的補(bǔ)充方式等。要嚴(yán)格監(jiān)測患者的凝血狀態(tài)。置換液的補(bǔ)充方式分前稀釋和后稀釋，前稀釋不易造成體外循環(huán)凝血，在病人存在出血傾向時最好選擇前稀釋的補(bǔ)液方式。

目前抗凝劑包括以下幾類：普通肝素、低分子量肝素、枸櫞酸鈉、阿加曲班等。臨床上常用的有普通肝素、低分子量肝素和枸櫞酸鈉。

要根據(jù)患者的凝血狀況來選擇抗凝劑。普通肝素的使用一般首劑為 0.3 ～ 0.5mg/kg ，可追加劑量 2 ～ 4mg/h ，嚴(yán)格監(jiān)測體外循環(huán)的凝血時間，最好維持在 180-220s 。低分子肝素一般首劑給予 3000IU ，追加劑量到 300-600IU/h 。枸櫞酸鈉的抗凝是目前連續(xù)性腎替代治療首選的抗凝劑，從透析器前注入 4%ACD(1.2 倍血流量 , 控制體外游離鈣為 0.2 ～ 0.5mmol/L), 同時從濾器后注入 10% 葡萄糖酸鈣 (6% 的枸櫞酸鈉用量，保持體內(nèi)游離鈣 1.1 ～ 1.3mmol/L) 。

（ 4 ）置換液

目前常用的置換液有醋酸鹽置換液和碳酸氫鹽置換液。指南建議對于危重病人最好使用碳酸氫鹽置換液。

置換液的補(bǔ)液方式分為前稀釋和后稀釋。前稀釋補(bǔ)液方式不易產(chǎn)生體外循環(huán)凝血，但是置換液需要量是后稀釋的 115% ；而后稀釋清除效率高、節(jié)省液體成本，但容易造成體外循環(huán)凝血。

置換液的劑量目前仍是爭論的焦點(diǎn)。在早期的研究中，認(rèn)為大劑量的置換液優(yōu)于低劑量，大劑量置換液能更有效的清除毒素，改善患者預(yù)后。但近年的研究認(rèn)為，大劑量置換液并不優(yōu)于低劑量的置換液。產(chǎn)生分歧的原因是試驗(yàn)均未采用盲法，存在選擇性偏倚，采用的治療模式不同，低劑量組和高劑量組的劑量差別偏小。 KIDGO 指南目前推薦腎替代治療量為 20-35 ml/kg/h ，膿毒癥治療量應(yīng) > 35 ml/kg/h 。

（ 5 ）容量評估

容量評估是連續(xù)性腎替代治療中的一個重要環(huán)節(jié)。目前容量評估方法有以下幾個方面：根據(jù)病人的癥狀和體征；生物標(biāo)志物改變；胸部 X 線、超聲；中心靜脈壓；生物電阻抗?；蛘呖捎?當(dāng)前體重 - 發(fā)病前體重或發(fā)病后總?cè)肓?- 總出量。

示蹤劑稀釋法是血漿容量評估的金指標(biāo)，合素包括碘 125/ 碘、碘 131 、吲哚氰綠、鉻 -51 、锝 -99m 、羥乙基淀粉。

臨床上常根據(jù)患者的癥狀和體征，體重變化，發(fā)病后總?cè)肓?- 總出入量的變化，以及中心靜脈壓監(jiān)測來進(jìn)行容量評估。

進(jìn)行容量評估后要設(shè)定連續(xù)性腎替代治療超濾脫水的劑量，有人提出了容量平衡監(jiān)測的 5BS 方法，包括出入量、血壓、生物標(biāo)志物、生物電阻抗以及血容量的監(jiān)測 5 種方法。

超濾平衡監(jiān)測常用血壓、中心靜脈壓、紅細(xì)胞壓積、 B 型腦鈉肽、生物電阻抗矢量分析法。

血壓反映血容量的變化與患者的水合狀態(tài)、外周血管阻力、血漿滲透濃度、局部循環(huán)狀態(tài)、超濾速度等多因素有關(guān)，一定范圍內(nèi)的容量變化，機(jī)體的代償機(jī)制會使血壓維持正常，以血壓調(diào)控超濾的速率存在明顯的滯后現(xiàn)象。

中心靜脈壓是常用的方法。有研究認(rèn)為，中心靜脈壓＞ 12mmHg 提示患者存在容量超負(fù)荷，如果＜ 5mmHg 提示患者存在低血容量。在連續(xù)性腎替代治療中，控制脫水速率將 CVP 保持在 5mmHg ～ 12mmHg 之間 , 可能維持容量狀態(tài)穩(wěn)定。

在線紅細(xì)胞壓積也能很好地監(jiān)測容量變化，如果紅細(xì)胞壓積變化超過 5%-7% ，提示容量已發(fā)生明顯改變，所以在連續(xù)性腎替代治療中，要控制紅細(xì)胞壓積的變化在 5%-7% 以內(nèi)，以防止低血容量或高血容量。

近年來生物電阻抗的方法已被廣泛應(yīng)用于臨床。將 BIVA 矢量值設(shè)定在 73.3% ，聯(lián)合 BNP 進(jìn)行容量的監(jiān)測，能很好地緩解容量超負(fù)荷和避免 AKI ：如 BNP 改善但血肌酐升高，即應(yīng)減少超濾脫水；若腎功能指標(biāo)穩(wěn)定但 BNP 沒有明顯下降，要加強(qiáng)超濾脫水。

（ 6 ）終止時機(jī)

指南建議腎功能恢復(fù)能滿足機(jī)體的需要時可以終止，不建議使用利尿劑輔助腎功能或代替 RRT 。

八、總結(jié)

膿毒癥是 ICU 患者的最主要致死性疾病， CRRT 能有效輔助膿毒癥的治療，其中高容量濾過可能更有效維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，但尚有許多問題值得我們進(jìn)一步探索！

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