小兒皮膚病的臨床診治技巧-3遺傳病學(xué)的入門(mén)與基礎(chǔ)

遺傳病學(xué)的入門(mén)與基礎(chǔ)

首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院皮膚科 王建才

一、人類(lèi)遺傳的物質(zhì)— DNA

DNA 又稱(chēng)脫氧核糖核酸，它是染色體的主要化學(xué)成分，由基因組成。 DNA 是一種分子，它可以組成遺傳指令，引導(dǎo)生物發(fā)育與生命機(jī)能運(yùn)作。

DNA 分子結(jié)構(gòu)的基本單位是脫氧核苷酸。脫氧核苷酸由 3 個(gè)部分組成： 1 分子的磷酸、 1 分子的脫氧核糖和 1 分子的含氮堿基。由于脫氧核糖、含氮堿基的不同，形成了不同的脫氧核甘酸，主要包括 4 種：第一，腺嘌呤脫氧核苷酸（ A ）；第二，鳥(niǎo)嘌呤脫氧核苷酸（ G ）；第三，胞嘧啶脫氧核苷酸（ C ）；第四，胸腺嘧啶脫氧核苷酸（ T ）。

DNA 是由兩條脫氧核苷酸鏈組成的雙螺旋結(jié)構(gòu)。雙螺旋結(jié)構(gòu)組成的主要特點(diǎn)有：第一，兩條鏈呈反向平行排列；第二，兩條鏈之間的堿基遵循堿基互補(bǔ)原則（ A 對(duì)應(yīng) T 、 G 對(duì)應(yīng) C ）；第三，特定的 DNA 中有特定的堿基對(duì)數(shù)目和排列順序，攜帶特定的遺傳信息。

二、基因及基因結(jié)構(gòu)

基因是 DNA （脫氧核糖核酸）分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列的總稱(chēng)，能夠編碼一段功能性 RNA 的 DNA 片段，在 DNA 分子上成線性排列，通過(guò)指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成表達(dá)自己所攜帶的遺傳信息，從而控制生物個(gè)體的性狀表現(xiàn)。在真核細(xì)胞中，基因一定是 DNA 分子，但 DNA 分子不一定都是基因。 DNA 分子中有一部分未攜帶遺傳信息，它們并不能夠通過(guò)蛋白質(zhì)表達(dá)自己，不能稱(chēng)為基因。

基因分為編碼區(qū)和非編碼區(qū)。編碼區(qū)又可以分為外顯子和內(nèi)含子。外顯子是指能夠轉(zhuǎn)錄并能通過(guò)編碼氨基酸進(jìn)行表達(dá)的部分。內(nèi)含子是能夠通過(guò)轉(zhuǎn)錄但不能夠通過(guò)編碼氨基酸進(jìn)行表達(dá)的部分。因而，遺傳性疾病的發(fā)生多數(shù)和外顯子發(fā)生突變有關(guān)，它在遺傳病中的意義重大。非編碼區(qū)主要包括啟動(dòng)子、增強(qiáng)子和終止子。啟動(dòng)子是轉(zhuǎn)錄的起始點(diǎn)，它能夠激活并控制 mRNA 的合成，是 mRNA 的合成起始點(diǎn)。增強(qiáng)子有提高轉(zhuǎn)錄效率的作用，具有組織特異性。終止子有終止轉(zhuǎn)錄的功能。

PPT10 中圖片是基因的結(jié)構(gòu)示意圖，包括兩側(cè)的非編碼區(qū)以及中間的編碼區(qū)。非編碼區(qū)包括 增強(qiáng)子、啟動(dòng)子、終止子。 編碼區(qū)包含 內(nèi)含子和外顯子。

三、基因控制蛋白質(zhì)合成的過(guò)程

PPT11 所示是基因控制蛋白質(zhì)合成的具體過(guò)程：首先是 DNA 的遺傳信息，經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)錄形成有遺傳信息的 mRNA ， mRNA 鏈通過(guò)翻譯形成蛋白質(zhì)的氨基酸排列順序。當(dāng)形成氨基酸排列順序時(shí)，決定了它形成的特定的酶和蛋白質(zhì)，從而發(fā)揮相應(yīng)的功能和作用。

科學(xué)家把信使 RNA （ mRNA 鏈）上決定 1 個(gè)氨基酸的相鄰的 3 個(gè)堿基稱(chēng)做 1 個(gè)密碼子 ，因其是 3 個(gè)堿基，亦稱(chēng)三聯(lián)體密碼。

PPT13 展示了 mRNA 上 密碼子的表達(dá)形式，每 3 個(gè)相鄰的堿基組成 1 個(gè)密碼子，如 UUA 是 1 組、 GAU 是 1 組、 AUC 是 1 組。

PPT14 中表格說(shuō)明了氨基酸的 密碼子，可以看出 氨基酸與 密碼子并非一一對(duì)應(yīng)， 1 個(gè)氨基酸的密碼子可以有多個(gè)，而且有的密碼子 并不是表達(dá)出了氨基酸，而是終止的密碼。

四、遺傳病的概念

遺傳病是指由于遺傳物質(zhì)的改變，包括染色體的畸變以及在染色體水平上看不見(jiàn)的基因突變而導(dǎo)致的疾病。遺傳病的病因是遺傳物質(zhì)的改變，多數(shù)遺傳病表現(xiàn)出發(fā)病的先天性，但遺傳病并不等同于先天性疾病。

先天性疾病是指?jìng)€(gè)體出生后即表現(xiàn)出來(lái)的疾病，它與母親在懷孕期間接觸環(huán)境有害因素有關(guān)，如過(guò)量的暴露在各種射線之下，或者在懷孕期間服用某些藥物，染上某些病菌，均可能引起胎兒先天的異常，但這些疾病并不是遺傳物質(zhì)的改變，也不屬于遺傳性疾病。

五、遺傳病的分類(lèi)

根據(jù)所涉及的遺傳物質(zhì)的改變，遺傳病可以分為 5 類(lèi)：?jiǎn)位虿　?多基因病、染色體病、體細(xì)胞遺傳病以及線粒體性遺傳病。 單基因病又可以分成 5 類(lèi)： 常染色體顯性和隱性遺傳病、 X- 連鎖隱性和顯性遺傳病以及 Y- 連鎖的遺傳病。染色體病可分為常染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變遺傳病以及性染色體數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變引起的遺傳病。

單基因病 是指由一對(duì)等位基因的突變導(dǎo)致的疾病，它的遺傳遵循孟德?tīng)栆?guī)律，因而又被稱(chēng)為孟德?tīng)栠z傳病，由顯性基因和隱性基因突變所致。白化病、并指、紅綠色盲以及血友病等均屬于 單基因病。

多基因病 涉及多個(gè)基因，它并不是由某個(gè)單獨(dú)的基因所決定的疾病。每個(gè)基因只有微效累加的作用，因此相同疾病在不同的人身上，由于可能涉及的致病基因數(shù)目不同，導(dǎo)致了患者病情的嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)均可有明顯的不同。多基因病除與遺傳有關(guān)外，也與環(huán)境因素有關(guān)，即它是基因和環(huán)境以及其它因素累積的結(jié)果，因而多基因病又被稱(chēng)為多因子病。銀屑病、冠心病、唇裂等均屬于多基因病。

染色體病或染色體綜合征 是指遺傳物質(zhì)的改變?cè)谌旧w水平上可見(jiàn)，表現(xiàn)為數(shù)目或結(jié)構(gòu)的改變。如先天愚型兒（ 21- 三體綜合征或貓叫綜合征），其 21 號(hào)染色體是 3 條，正常人應(yīng)該是兩條。 PPT20 圖片中的天才指揮家即是 21- 三體綜合征患者。

線粒體遺傳病是 由于線粒體基因突變所引起的疾病，一般呈母系遺傳。 體細(xì)胞遺傳病 是由于體細(xì)胞遺傳物質(zhì)發(fā)生改變所引起的疾病。

六、基因突變

基因突變是指 DNA 發(fā)生堿基對(duì)組成或排列順序的改變。它一般有 3 種情況：第一，發(fā)生堿基對(duì)的改變，如 TA 變成 GC ；第二種和第三種類(lèi)似，某種外因的作用導(dǎo)致堿基之間增加或減少了一對(duì)。

堿基替換：指一個(gè)堿基（對(duì)）被另一個(gè)不同的堿基（對(duì)）所替代，使原有遺傳密碼的意義發(fā)生改變，分為轉(zhuǎn)換（同類(lèi)堿基之間）和顛換（異類(lèi)堿基之間）。脫氧核苷酸分為嘌呤和嘧啶 ，在嘌呤與嘌呤之間或者是 嘧啶與嘧啶之間的變化稱(chēng) 轉(zhuǎn)換；而嘌呤變成了 嘧啶或者是嘧啶變成了嘌呤，稱(chēng)為顛換。

堿基替換一般會(huì)發(fā)生 4 種后果：第一種是同義突變，它是指替換前后編碼的氨基酸不變；第二種是錯(cuò)義突變，替換前后編碼不同的氨基酸 ， 一般會(huì)發(fā)生遺傳性疾??；第三種是無(wú)義突變，是指替換之后的密碼子為終止密碼；第四種是終止密碼突變，是指替換之后形成了具有編碼氨基酸的密碼子。

PPT24 是同義突變的示意圖，可以看到中間的 3 個(gè)堿基是 1 個(gè)密碼子，它經(jīng)過(guò) mRNA 轉(zhuǎn)錄之后，再經(jīng)過(guò)翻譯得到的是精氨酸。而 GCG 經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)換成了 GCA ，或者經(jīng)過(guò)顛換后成了 GCC, 雖然密碼子變了，但得到的氨基酸都是精氨酸，這種突變一般不致病。

PPT25 是錯(cuò)義突變的示意圖。正常的 3 個(gè)堿基是 ATG, 其對(duì)應(yīng)的氨基酸是酪氨酸。而經(jīng)過(guò)堿基改變之后發(fā)生了密碼子的改變，而密碼子改變也導(dǎo)致了氨基酸發(fā)生了相應(yīng)的改變，變成了半胱氨酸或者苯丙氨酸。這些基因突變之后造成遺傳信息的改變，也決定了它產(chǎn)生了不同的蛋白質(zhì)或者產(chǎn)生了有問(wèn)題的蛋白質(zhì)，一般會(huì)造成遺傳病的發(fā)生。

PPT26 是移碼突變的示意圖。正常的序列為： UAC 、 AGU 、 CCU 。當(dāng)插入外來(lái)的堿基之后，會(huì)導(dǎo)致插入點(diǎn)之后的密碼子發(fā)生相應(yīng)的改變。同樣缺失堿基時(shí)，也會(huì)導(dǎo)致缺失點(diǎn)之后的密碼子發(fā)生改變。當(dāng)插入或缺失 3 個(gè)堿基時(shí)，相當(dāng)于多了或少了 1 個(gè)氨基酸，后面的未發(fā)生改變。

七、基因診斷

基因診斷是利用 DNA 重組技術(shù)直接從基因水平（ DNA 或 RNA ）檢測(cè)遺傳病的基因缺陷的方法。

基因診斷的基本原理是：互補(bǔ)的 DNA 單鏈能夠在一定的條件下結(jié)合成雙鏈，即能夠進(jìn)行雜交。而這種結(jié)合是特異的，它是嚴(yán)格按照堿基互補(bǔ)配對(duì)的原則進(jìn)行，因而用一段已知基因的核酸序列作出探針，與變異性的單鏈基因組 DNA 接觸時(shí)，如果兩者堿基能夠完全配對(duì)，即能互補(bǔ)結(jié)合成雙鏈。

近年來(lái)，基因診斷技術(shù)在國(guó)內(nèi)外研究異?；鸨?，從而使得這一技術(shù)得到了日新月異的迅速發(fā)展，已經(jīng)被應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域，同時(shí)它在遺傳病的診斷中也發(fā)揮了巨大作用。

基因診斷的具體應(yīng)用領(lǐng)域有：（ 1 ）遺傳病的產(chǎn)前診斷。如地中海貧血、凝血因子缺乏等的診斷。（ 2 ）致病病原體的檢測(cè)。如應(yīng)用于病毒（乙肝）、細(xì)菌（結(jié)核）、原蟲(chóng)（梅毒螺旋體）等病原體的檢測(cè)。（ 3 ）癌基因的檢測(cè)和診斷。如用基因檢測(cè)方法診斷白血病、肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等疾病。（ 4 ）除此以外，基因診斷技術(shù)還廣泛應(yīng)用于 DNA 指紋分析、個(gè)體識(shí)別、親子鑒別等司法鑒定。

八、基因治療

基因治療是將健康的外源基因?qū)氚屑?xì)胞，糾正或者是補(bǔ)償因基因缺陷或異常引起的疾病，以達(dá)到治療目的。即將外源基因通過(guò)基因轉(zhuǎn)移技術(shù)插入病人適當(dāng)?shù)捏w細(xì)胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物能治療某種疾病。目前它分為體內(nèi)治療、體外治療以及生殖細(xì)胞的基因治療。

基因治療的體內(nèi)治療是直接將基因?qū)塍w內(nèi)的治療方法。它可以分為異位導(dǎo)入和原位導(dǎo)入。異位導(dǎo)入主要是指將基因?qū)敕遣∽兊募?xì)胞，如皮下或肌肉等非病變部位。原位導(dǎo)入是指將基因直接導(dǎo)入病變的部位，如將有治療作用的基因?qū)氲侥[瘤細(xì)胞或骨髓細(xì)胞等。

基因治療的體外治療（回輸）是將病人的部分組織或細(xì)胞取出，在體外培養(yǎng)并導(dǎo)入治療的基因之后，再回輸入體內(nèi)從而達(dá)到治療目的。

體細(xì)胞基因的治療，是指將正?；蜣D(zhuǎn)移到體細(xì)胞，使之能夠表達(dá)基因產(chǎn)物，從而達(dá)到治療的目的。

生殖細(xì)胞的基因治療，是指將正?；蜣D(zhuǎn)移到患者的生殖細(xì)胞（如精細(xì)胞或卵細(xì)胞）或者轉(zhuǎn)入中早期的胚胎中，使其可以直接發(fā)育成正常的個(gè)體。它是目前最理想的治療方法，能夠使疾病在受精卵或者是在胚胎的早期能夠得到糾正，而這種靶細(xì)胞的遺傳修飾，很難適用于人類(lèi)。因?yàn)樵谌祟?lèi)，將基因轉(zhuǎn)移到生殖細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致這種基因能夠在其世代中遺傳，會(huì)涉及到倫理以及醫(yī)學(xué)上的各種問(wèn)題。

九、基因治療的展望與未來(lái)

目前，基因治療領(lǐng)域存在的主要問(wèn)題是有效性和安全性的問(wèn)題。而基因?qū)胂到y(tǒng)缺乏靶向性，導(dǎo)入的效率也比較低。目前應(yīng)用較多的是以腺病毒為載體的 p53 基因轉(zhuǎn)移治療惡性腫瘤方案，只能夠?qū)⑾俨《咀⑸涞侥[瘤的局部。如果靜脈注射會(huì)導(dǎo)致病毒顆粒被很快清除，真正能達(dá)到腫瘤組織的很少，難以達(dá)到治療效果且增加副作用。目前針對(duì)遺傳性疾病的基因治療方案大多采用逆轉(zhuǎn)錄病毒載體，但是逆轉(zhuǎn)錄病毒載體插入或整合到染色體的位置是隨機(jī)的，有引起插入突變以及細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的潛在危險(xiǎn)。

目前理想的基因治療方案，應(yīng)該是在原位補(bǔ)充置換或者修復(fù)致病基因，或者將治療基因插入到復(fù)制細(xì)胞染色體上不會(huì)致病的安全位置。另外理想的基因治療，應(yīng)該能夠根據(jù)病變的性質(zhì)和嚴(yán)重的程度，調(diào)控治療基因在適當(dāng)組織器官內(nèi)以適當(dāng)?shù)乃交蚍绞奖磉_(dá)，但目前還達(dá)不到這一水平。

由于上述種種原因，目前基因治療技術(shù)還需要長(zhǎng)時(shí)間的探索和發(fā)展，理想基因治療方法的建立任重而道遠(yuǎn)。

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