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患者、細(xì)菌、抗菌藥物三者組成特殊的鐵三角關(guān)系，是臨床應(yīng)用抗菌藥物的基本原理?？咕幬锸且话央p刃劍，對(duì)患者有一定的毒副作用，所以臨床醫(yī)生要了解患者、細(xì)菌、抗菌藥物三者的相互關(guān)系，尤其是抗菌藥物對(duì)細(xì)菌的作用，藥效動(dòng)力學(xué)，以及藥物在患者體內(nèi)的代謝過(guò)程。

藥效動(dòng)力學(xué)是研究藥物劑量對(duì)藥效的影響以及藥物對(duì)臨床疾病的效果。

藥代動(dòng)力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過(guò)程的學(xué)科，即機(jī)體對(duì)藥物的處理過(guò)程。掌握藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的知識(shí)，最主要的目的是確定有效的給藥方法，達(dá)到最佳的療效，避免毒副作用和細(xì)菌耐藥。

細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，當(dāng)藥物濃度下降或低于最低抑菌濃度或消除后，細(xì)菌的生長(zhǎng)仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，稱為抗生素后效應(yīng)。

幻燈 7 的圖片是藥代動(dòng)力學(xué)的模式圖。無(wú)論是經(jīng)血液或胃腸道進(jìn)入體內(nèi)的藥物，首先要進(jìn)行吸收。經(jīng)胃腸道的藥物進(jìn)入胃后，吸收、入血，通過(guò)血液循環(huán)，進(jìn)入肝臟，在肝臟代謝后，部分進(jìn)入血液，部分通過(guò)膽囊，進(jìn)入膽汁、胃腸道，通過(guò)糞便排泄出體外，進(jìn)入血液中的藥物代謝產(chǎn)物大部分具有水溶性，通過(guò)腎臟排泄。直接入血的藥物，在血管進(jìn)行分布，進(jìn)入肝臟，在肝臟進(jìn)行代謝，有些藥物可以通過(guò)膽汁、胃腸道排泄，部分藥物經(jīng)過(guò)腎臟、尿路排泄。

一般所指的吸收，主要是經(jīng)口服給藥。生物利用度是了解藥物經(jīng)口服給藥后吸收程度的重要參數(shù)。如諾氟沙星的生物利用度是30% - 40%，即口服的諾氟沙星，經(jīng)血液進(jìn)入體內(nèi)的濃度只有30% - 40%。生物利用度越高，口服吸收效果越好。左氧氟沙星及莫西沙星基本都可以替代靜脈給藥。

我們希望藥物能達(dá)到感染的部位。以抗生素對(duì)腦脊液的穿透能力為例，在沒(méi)有腦膜炎的情況下，氯霉素的穿透率大于50%，甲硝唑達(dá)到100%，后者對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染作用較好。也有一些抗生素，只有在腦膜炎癥時(shí)，穿透力較好，如青霉素、頭孢他啶的穿透率為23% - 37%，碳青霉烯、喹諾酮為20% - 30%。有些抗生素，如氨基糖甙類、大環(huán)內(nèi)酯類，即使有腦膜炎，穿透能力依然很差，這樣的藥物不能作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的藥物。

如果是輕中度感染，口服容易吸收，可以選口服容易吸收的抗菌藥；嚴(yán)重感染，選用靜脈給藥，以避免口服或肌肉注射時(shí)，其他因素對(duì)吸收的影響。

根據(jù)感染的部位，選擇藥物濃度較高的抗菌藥物。如腦膜炎，選擇青霉素、磺胺類，或三代頭孢菌素；骨髓炎，選擇克林霉素、林可霉素或喹諾酮類抗生素；前列腺炎，選擇氟喹諾酮、紅霉素、四環(huán)素；膽囊炎、膽道感染，選擇膽汁濃度較高的林克霉素、頭孢哌酮、頭孢曲松、哌拉西林等。氨基糖甙類、氯霉素、磺胺類可通過(guò)胎盤屏障，進(jìn)入胎兒體內(nèi)，所以對(duì)于孕婦，一定不能選擇氨基糖甙類、氯霉素和磺胺類藥物，以免對(duì)胎兒造成毒性。

如泌尿系統(tǒng)感染，選擇以原形從腎臟排泄的藥物，如青霉素、頭孢菌素、氨基糖甙類；膽道感染，選擇膽汁濃度較高的藥物，如大環(huán)內(nèi)酯類、三代頭孢菌素等。

幻燈 12 顯示的是藥時(shí)曲線，以及藥物濃度與治療作用的關(guān)系。橫坐標(biāo)是時(shí)間，縱坐標(biāo)是平均血藥濃度。從開(kāi)始給藥，藥物濃度在體內(nèi)逐漸增加，達(dá)到最高濃度，代謝后血藥濃度逐漸降低，最后完全清除。

此外，還有三條橫線，平行橫坐標(biāo)的是MIC90，稱為有效濃度，即抑制90%細(xì)菌的最低濃度；第二條在曲線的頂點(diǎn)，稱為峰濃度；第三條直線是中毒濃度。我們要選擇作用強(qiáng)度較好，在最低抑菌濃度與峰濃度之間的血藥濃度。濃度越高，作用強(qiáng)度越大。在曲線下面，達(dá)到最低抑菌濃度并維持的時(shí)間，稱為有效濃度的維持時(shí)間。

幻燈 13 的圖片基本與幻燈 12 的圖片類似，橫坐標(biāo)是時(shí)間，縱坐標(biāo)是血藥濃度。在最小有效濃度之下的曲線，稱為無(wú)效作用曲線。在最高安全濃度與最小有效濃度之間的曲線，有一定的治療作用。第三條曲線（紅色）超出最高安全濃度，對(duì)人體產(chǎn)生毒性作用。

幻燈 14 顯示的是殺菌效果與抗菌藥物濃度之間的關(guān)系圖。分別有三種抗生素：妥布霉素、環(huán)丙沙星、替卡西林。橫坐標(biāo)是時(shí)間： 2 小時(shí)、 4 小時(shí)、 6 小時(shí)?？v坐標(biāo)是細(xì)菌濃度，用Log10表示。紅色曲線是標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，即沒(méi)有抗生素，黃色曲線藥物濃度最高?？咕幬餄舛仍礁?，殺菌效果越好，如果達(dá)到毒性范圍，對(duì)人體產(chǎn)生損害。

因此，評(píng)價(jià)抗生素的療效主要從以下三個(gè)方面：第一是臨床療效；第二是病原菌的清除情況；第三是抗生素的毒副作用。只有結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)，才能制定最佳的治療方案，才能取得最佳的臨床療效，減少細(xì)菌耐藥，而且對(duì)人體不產(chǎn)生毒性或毒性最低。

殺菌作用取決于抗菌作用的有效藥物濃度，與細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與最高峰濃度關(guān)系較小。當(dāng)藥物濃度是4倍MIC值時(shí)，MIC和PAE已經(jīng)達(dá)到最大值，即殺菌效應(yīng)已達(dá)到飽和。時(shí)間依賴性藥物的特點(diǎn)是，沒(méi)有首次接觸效應(yīng)，但有較強(qiáng)的PAE。代表藥為β內(nèi)酰胺類、碳?xì)涿赶╊?、部分大環(huán)內(nèi)酯類。對(duì)于時(shí)間依賴性抗菌藥，給藥的關(guān)鍵是延長(zhǎng)和維持藥物的有效濃度的時(shí)間。

幻燈 19 顯示的是時(shí)間依賴性抗生素PK/PD的模式圖。 %T>MIC ，即T大于MIC值的時(shí)間與給藥間隔時(shí)間的比值，乘以100%。這條橫線是最低抑菌濃度MIC值。黃色直線是 %T>MIC 值的時(shí)間。如果 %T>MIC 的時(shí)間與給藥間隔之間的比值略高，那么，抗菌效果越好。

幻燈20綠色的區(qū)域內(nèi)是 %T>MIC 的時(shí)間，即大于MIC值血濃度持續(xù)的時(shí)間。如果把藥物劑量增加2倍，峰濃度提高，但 %T>MIC 的增加量并不是太高，且效果費(fèi)用比不是特別劃算，故不是首先推薦的方法。

而增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。以 PK/PD 理論為指導(dǎo)的美平的最佳給藥方案，即以獲得較大 Time above MIC 比值為目標(biāo)，推薦分 3 次進(jìn)行給藥。如幻燈 21 所示。

第三種給藥方式，延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥。當(dāng)點(diǎn)滴時(shí)間由30分鐘延長(zhǎng)到3個(gè)小時(shí)，%T＞MIC增加30%，說(shuō)明延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間或持續(xù)給藥也是很好的最大化的殺滅細(xì)菌的方式。

總結(jié)，對(duì)于時(shí)間依賴性的抗生素，可以通過(guò)兩個(gè)方面來(lái)增加抗菌藥物的效果。一個(gè)是增加給藥的次數(shù)，最好是q8h或q6h，半衰期短的可以q6H，第二是延長(zhǎng)用藥時(shí)間或持續(xù)給藥。而增加給藥劑量，提高抗菌藥物的作用有限。

濃度依賴性抗菌藥物，對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，如氨基糖甙類、喹諾酮類等。主要的參數(shù)是AUC / MIC值，或Cmax / MIC值。殺菌作用取決于峰濃度 (Cmax) ，即其殺菌效能隨濃度增加而提高與作用時(shí)間關(guān)系不密切。當(dāng)血藥濃度超過(guò) MIC 甚至達(dá)到 8 ～ 10 × MIC 時(shí)，達(dá)到最大的殺菌效應(yīng)。特點(diǎn)是有首次接觸效應(yīng)，有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。臨床多通過(guò)提高 Cmax 來(lái)提高療效，一般一天一次給藥。藥物毒性與峰值濃度相關(guān)，應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，保證其安全性。代表藥物包括氨基糖苷類（阿米卡星、妥布霉素）、喹諾酮類 / 四環(huán)素、克拉霉素、阿奇霉素、甲硝唑。相關(guān)的參數(shù)是Cmax、AUC與MIC值的比值。濃度依賴性的抗菌藥物有較長(zhǎng)的抗菌藥物后效應(yīng)，代表藥物分別是氨基糖甙類、喹諾酮類、硝基咪唑類。代表性的品種有奈替米星、環(huán)丙沙星、甲硝唑。

以阿奇霉素500mg連服3天的給藥方案作為例子。按組織濃度半衰期進(jìn)行計(jì)算阿奇霉素的組織濃度半衰期為 48-72 小時(shí)，第一天體內(nèi)藥量最高為 500mg ，第二天體內(nèi)藥量最高為： 397+ 900mg ，第三天體內(nèi)藥量最高為： 750+500mg=1250mg 。停藥以后，第四天代謝250 mg ，體內(nèi)藥量最高1000 mg 。按照每天的代謝量，第10天體內(nèi)藥量最高，仍然為263 mg ，仍有殺菌作用。

由敏感菌所致的社區(qū)獲得性肺炎，包括嗜肺軍團(tuán)菌，初始需要靜脈給藥的患者，第一天，每天1次，希舒美靜脈制劑500 mg ，靜點(diǎn)，連續(xù)2天以上。第二，繼以口服希舒美片劑500 mg ，每天1次，5-8天，序貫，總療程7-10天。每天一次500 mg ，靜脈點(diǎn)滴連續(xù)2天以上，繼以口服500 mg ，每天1次，總療程7-10天，效果最好。

抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂。根據(jù)病原菌、感染部位、感染嚴(yán)重程度和患者的生理、病理情況制訂抗菌藥物治療方案，包括抗菌藥物的選用劑量（選擇治療效果好、毒性作用小），給藥次數(shù)、給藥途徑（輕癥給予口服，重癥給予靜脈）、療程（至少半個(gè)月）、對(duì)于耐藥菌感染，要考慮聯(lián)合用藥。

總的來(lái)講，要根據(jù)PK/PD導(dǎo)向的抗菌藥物應(yīng)用提高臨床有效性。要遵循3D原則：第一，選擇適當(dāng)?shù)乃幬?，PDUE具有優(yōu)異的抗菌活性，PK具有充分的用藥量、安全性高；第二，需考慮增加每天的用藥次數(shù)，還是增加每次的使用劑量；第三，延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間。

給藥劑量方面，要按照各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。較大的劑量，一般用于重癥感染（如敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎）和抗菌藥物不容易達(dá)到的部位（如中樞神經(jīng)系統(tǒng)）；較小劑量，一般應(yīng)用于單純性的下尿路感染，由于多數(shù)藥物，尿藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血藥濃度。

聯(lián)合治療的療程，一般感染宜用至體溫正常、癥狀消退后 72-96 小時(shí)，特殊情況，妥善處理。敗血癥、感染性心內(nèi)膜炎、化膿性腦膜炎、傷寒、布魯菌病、骨髓炎、溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎、深部真菌病、結(jié)核病等需較長(zhǎng)的療程方能徹底治愈，并防止復(fù)發(fā)。聯(lián)合用藥可發(fā)揮藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，擴(kuò)大抗菌范圍，延續(xù)或減少抗藥性的產(chǎn)生，降低毒副作用。

聯(lián)合用藥的指征：病因不明的嚴(yán)重感染，用單一藥物難于控制病情；嚴(yán)重混合感染，如慢性尿路感染、腹膜炎、嚴(yán)重的創(chuàng)傷感染等；長(zhǎng)期使用一種抗菌藥，細(xì)菌易產(chǎn)生耐藥者如治療結(jié)核??；抗菌藥物不易滲入感染病灶部位時(shí)。

（三）與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)

不同類別的抗菌藥物，有相加作用，也有增大毒性作用。繁殖期或速效殺菌劑，加上慢效抑菌劑，有相加作用，如說(shuō)青霉素加磺胺。二類與三類相加，可以增強(qiáng)抗菌藥物作用，即靜止期或慢速殺菌劑與快速抑菌劑有協(xié)同作用。二類與四類相加，會(huì)使毒性作用增強(qiáng)，如慶大霉素加磺胺可使毒性作用增強(qiáng)。三類加四類，也有協(xié)同作用，如氯霉素加磺胺。

避免或慎用主要在肝內(nèi)代謝、具有肝腸循環(huán)及肝有損害的藥物。如氯霉素可以引起肝損害，若血藥濃度升高，可以引起造血系統(tǒng)毒性，新生兒和早產(chǎn)兒禁用。慢性肝炎和肝硬化患者，可以選用β內(nèi)酰胺類抗菌藥物、多粘菌素、氨基糖甙類抗生素、磷霉素、萬(wàn)古霉素類，慎用林克霉素、紅霉素、利福平等對(duì)肝臟有損害的藥物。

氨芐西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢噻肟、紅霉素、利福平、多西環(huán)素、克林霉素、兩性霉素 B 、異煙肼、乙胺丁醇、甲硝唑。

青霉素、羧芐西林、阿洛西林、頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢孟多、頭孢西丁、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢唑肟、拉氧頭孢、頭孢吡肟、氨曲南、亞胺培南、 SMZ+TMP 。

3. 避免應(yīng)用，確有指征應(yīng)用時(shí)在血藥濃度監(jiān)測(cè)下顯著減量應(yīng)用

慶大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、鏈霉素、氨基糖苷類、萬(wàn)古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶。

選擇安全有效的給藥方案，一定是PK/PD，以及藥物不良反應(yīng)相結(jié)合，才能保證安全有效?；脽?5顯示的兩個(gè)三角，一個(gè)是效、量、時(shí)，一個(gè)是ADR（藥物不良反應(yīng)）、劑量、時(shí)間的關(guān)系。

以氨基糖甙類給藥方案為例，一次給藥耳毒性、腎毒性小于等于多次給藥。因?yàn)榘被沁邦愃幬颬D是濃度依賴性，而不良反應(yīng)是時(shí)間依賴性，所以，多次給藥會(huì)增加不良反應(yīng)。對(duì)于半衰期短的碳青霉烯類抗生素，PD是時(shí)間依賴性，而ADR是濃度依賴性，因此，一天一次給藥，中樞毒性大于多次給藥。所以應(yīng)多次給藥，以防止中樞毒性。厄他培南是長(zhǎng)半衰期（4小時(shí)），所以可以每天給藥1次。

預(yù)防手術(shù)感染的指南要求，給藥必須與藥物半衰期有關(guān)，短半衰期的藥物必須在術(shù)前1小時(shí)內(nèi)給予抗菌藥物，這是第一次給藥。如果手術(shù)持續(xù)到給藥后的2個(gè)半衰期，則必須再次給藥。有效預(yù)防用藥時(shí)間，應(yīng)在致病菌侵入傷口4個(gè)小時(shí)以內(nèi)。手術(shù)野暴露時(shí)，要有足夠的血藥濃度和組織濃度，才能有效預(yù)防手術(shù)切口感染。

最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是過(guò)敏性休克，過(guò)敏性休克致死的主要原因，包括呼吸和循環(huán)衰竭。由急性呼吸道阻塞引起的呼吸衰竭，占60%，由休克導(dǎo)致的循環(huán)衰竭占15%?；脽?9的模式圖顯示的是變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，藥物可以作為一種抗原，作用于皮膚、黏膜，進(jìn)入體內(nèi)，可以使肥大細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)作用于支氣管，引起支氣管的痙攣，分泌物增多，可以作用于血管，引起血管腫脹擴(kuò)張，導(dǎo)致低血壓休克。

速發(fā)型過(guò)敏性休克 90% 在數(shù)分鐘或 30 分鐘之內(nèi)， 10% ～ 20% 發(fā)作可在 7-8 小時(shí)甚至 24 小時(shí)。搶救原則是“首先抗休克，然后抗過(guò)敏 ” 。搶救過(guò)敏性休克的關(guān)鍵因素是緩解呼吸道阻塞和循環(huán)衰竭，首選肌肉注射腎上腺素?？焖傺a(bǔ)液擴(kuò)容，同時(shí)加用糖皮質(zhì)激素。

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抗菌藥的臨床合理應(yīng)用-1從PK/PD角度談抗菌藥物的合理應(yīng)用

從PK/PD角度談抗菌藥物的合理應(yīng)用

首都醫(yī)科大學(xué)武宣醫(yī)院王晶

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