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常見心血管疾病的病理學研究-1動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)

動脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)

首都醫(yī)科大學陳瑞芬

一、概述

心血管系統(tǒng)疾病是危害人類健康和生命的最大一組疾病。在我國，心血管疾病在總病死率中僅次于惡性腫瘤，居第 2 位。本章主要敘述一些常見的、重要的心血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?、高血壓和風濕病。在心血管系統(tǒng)疾病中，目前，慢性非感染性疾病如原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化和心肌病在逐漸增多，與病毒感染有關(guān)的心肌炎也在增加，由于靜脈注射毒品而引起的感染性心內(nèi)膜炎日益增多。

二、概念

動脈硬化癥是一組動脈疾病的統(tǒng)稱，指動脈壁增厚、硬化、彈性減退。這些疾病包括：①動脈粥樣硬化（ AS ）。②動脈中膜鈣化，病變主要發(fā)生在肌型動脈，以中層壞死、鈣化為特征，常見于老年人，我國極少發(fā)生。③細動脈硬化癥，常與高血壓和糖尿病有關(guān)。

動脈粥樣硬化癥是與脂質(zhì)代謝障礙有關(guān)的嚴重危害人類健康的疾病，在西方國家，其病死率和發(fā)病率遠遠高于其他疾病。從全球分布來看，在經(jīng)濟發(fā)達的社會中，已經(jīng)能夠達到流行病的標準。動脈粥樣硬化主要累及大、中動脈?；静∽兪莿用}內(nèi)膜的脂質(zhì)沉積，內(nèi)膜灶狀纖維化，粥樣斑塊形成，致管壁變硬、管腔狹窄，并引起一系列繼發(fā)性病變。其危害在于重要器官（如心、腦）動脈的粥樣硬化，導(dǎo)致這些器官的缺血性改變，產(chǎn)生嚴重后果。如冠狀動脈粥樣硬化引起的心臟病，多見于老年人及中年人，半個世紀以來，在歐美一些國家和地區(qū)已成為人群中極為主要的死亡原因之一。我國的動脈硬化癥發(fā)病率仍呈上升趨勢，以 40 ～ 50 歲發(fā)展最快。

三、病因和發(fā)病機制

（一）危險因素

1．高脂血癥

此學說認為， AS 的發(fā)生是由于脂質(zhì)代謝障礙（主要是高血脂，尤其是高膽固醇血癥），血漿中的脂質(zhì)浸潤并沉積在內(nèi)膜，刺激結(jié)締組織增生。動物實驗證明，用高膽固醇和高脂肪的食物飼養(yǎng)家兔、狗及豬等動物，使其產(chǎn)生了類似人類 AS 的病變。在人類，流行病學資料表明，大多數(shù) AS 患者動脈管壁粥樣硬化的程度隨血漿膽固醇水平的升高而加重，特別是血漿低密度脂蛋白（ LDL ）、極低密度脂蛋白（ VLDL ）水平的持續(xù)升高和高密度脂蛋白（ HDL ）水平的降低與 AS 的發(fā)病率呈正相關(guān)。 HDL 能將斑塊中膽固醇運送到肝并排泄到膽囊，起到抗 AS 作用。血中 LDL 和 VLDL 水平是判斷 AS 和冠心病的最佳指標。

高血脂對血管壁的損傷和刺激作用：高血脂可以引起內(nèi)皮細胞的損傷和灶狀脫落，導(dǎo)致血管壁通透性升高，血漿脂蛋白進入內(nèi)膜，引起巨噬細胞的清除反應(yīng)和血管壁平滑肌細胞的增生，平滑肌細胞和巨噬細胞吞噬脂質(zhì)后成為泡沫細胞。 LDL 與管壁內(nèi)的蛋白多糖結(jié)合產(chǎn)生不溶性沉淀及脂蛋白降解析出的膽固醇等均可刺激管壁纖維組織增生，這些共同參與了粥樣斑塊的形成。

2．高血壓

血壓升高是冠心病的獨立的危險因素，也與其他危險因素有協(xié)同作用。據(jù)統(tǒng)計，高血壓患者與同年齡同性別的無高血壓者相比，其 AS 的發(fā)病較早、病變較重。高血壓促進 AS 發(fā)生的機制還不十分清楚。研究證明高血壓時血流對血管壁的機械性壓力和沖擊力較強，引起血管內(nèi)皮的損傷和功能障礙，使內(nèi)膜對脂質(zhì)的通透性增加；與高血壓發(fā)病有關(guān)的腎素、兒茶酚胺和血管緊張素等也可以改變動脈壁的代謝，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，使脂質(zhì)蛋白滲入內(nèi)膜，單核細胞黏附并遷入內(nèi)膜，血小板的黏附以及中膜平滑肌細胞遷入內(nèi)膜等變化，均可促進 AS 的發(fā)生。

3．吸煙

流行病學資料表明，吸煙是心肌梗死主要的、獨立的危險因子。吸煙直接導(dǎo)致內(nèi)皮細胞損傷，有利于脂質(zhì)滲透到內(nèi)膜下。吸煙能使血中一氧化碳濃度增高，刺激內(nèi)皮細胞釋放生長因子（如血小板源性生長因子），促進平滑肌向內(nèi)膜遷入、增生，參與 AS 的發(fā)生。大量吸煙使血中 LDL 易于氧化，氧化的 LDL 易被單核細胞吞噬形成泡沫細胞，形成早期的動脈粥樣斑塊。

4．繼發(fā)性高脂血癥

①糖尿病患者血中甘油三酯和 VLDL 水平明顯升高， HDL 水平較低，而且高血糖可致 LDL 氧化，促進血液單核細胞遷入內(nèi)膜并轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽毎?。②外源性攝入過多脂質(zhì)，如過多食入動物脂肪或動物蛋白而又缺少體力活動者易導(dǎo)致高脂血癥。③高胰島素血癥可促進動脈壁平滑肌增生，而且與血中 HDL 含量呈負相關(guān)。④肥胖人群易患高脂血癥、高血壓和糖尿病。

5．遺傳因素

冠心病的家族聚集現(xiàn)象提示遺傳因素是 AS 發(fā)病的危險因素。 LDL 受體的基因突變導(dǎo)致血漿 LDL 極度升高，使得有些人年齡很小就可患有動脈粥樣硬化癥。

6．其他因素

①年齡： AS 的發(fā)生隨年齡的增長而增加。②性別：女性在絕經(jīng)期前其發(fā)病率低于同年齡組男性， HDL 水平高于男性，而 LDL 水平低于男性。絕經(jīng)期后，這種差別消失，是由于雌激素具有改善血管內(nèi)皮的功能、降低血膽固醇水平的作用。

（二）發(fā)病機制

1．脂質(zhì)的作用

慢性高脂血癥（高膽固醇血癥）可以直接引起內(nèi)皮細胞的功能障礙，高脂血癥可使內(nèi)皮細胞的通透性增加。高脂血癥主要與 LDL 的氧化修飾有關(guān)，特別是內(nèi)皮細胞和單核 - 巨噬細胞可使 LDL 氧化修飾而成為 ox-LDL 。 ox-LDL 對動脈粥樣硬化的作用是：可與單核 - 巨噬細胞的清道夫受體結(jié)合形成泡沫細胞，對血液中的單核細胞具有較強的趨化作用，使單核細胞在病灶內(nèi)蓄積，形成動脈粥樣硬化病灶。

2．內(nèi)皮細胞損傷的作用

慢性或反復(fù)內(nèi)皮細胞損傷是 AS 的起始病變，為損傷應(yīng)答學說的基礎(chǔ)。損傷的內(nèi)皮細胞分泌生長因子，如單核細胞趨化蛋白 1 、血小板源性生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子β，吸引單核細胞聚集，黏附于內(nèi)皮并遷入內(nèi)皮下，攝取進入內(nèi)膜下發(fā)生氧化的脂質(zhì)形成單核細胞源性泡沫細胞，內(nèi)皮細胞損傷，又不斷更新、增生，分泌生長因子，激活動脈中膜平滑肌細胞（ SMC ），經(jīng)內(nèi)彈力膜的窗孔遷入內(nèi)膜，吞噬脂質(zhì)形成 SMC 源性泡沫細胞。

3．炎癥的作用

炎癥機制貫穿 AS 病變的開始、進展和并發(fā)癥形成的全過程。

四、病理變化

動脈粥樣硬化主要發(fā)生在大動脈（如主動脈）、中動脈（如冠狀動脈、腦動脈、腎動脈和四肢動脈等），易發(fā)生在血壓較高和血流沖擊較大的部位，如腹主動脈后壁和血管分支開口處。

（一）基本病理變化

按其病變的發(fā)展過程，可分為脂紋期、纖維性斑塊期和粥樣斑塊期。

1．脂紋期

是動脈粥樣硬化的早期病變。肉眼觀察可見動脈內(nèi)膜表面出現(xiàn)黃色的斑點和（或）條紋，即脂斑和脂紋。脂斑一般約針頭帽大小，脂紋寬 1 ～ 2 mm ，長 1 ～ 5 cm ，均平坦或微隆起于內(nèi)膜表面。鏡下觀察，脂斑、脂紋期動脈內(nèi)膜內(nèi)聚集了吞噬了大量脂質(zhì)、胞質(zhì)呈泡沫狀的細胞（稱泡沫細胞）。泡沫細胞一部分為肌源性，主要來自內(nèi)膜原有的平滑肌細胞和通過內(nèi)彈力板的孔游走進入內(nèi)膜的中膜平滑肌細胞， AS 發(fā)生中，在各種因子的刺激下（發(fā)病機制中已述及），平滑肌細胞活躍增生，并吞噬分解脂質(zhì)，成為肌源性泡沫細胞，它還可產(chǎn)生膠原纖維、彈力纖維、結(jié)締組織基質(zhì)。另一部分為單核細胞源性泡沫細胞，主要為血液中的單核細胞進入 AS 病灶內(nèi)，吞噬、分解脂質(zhì)而形成。電鏡觀察該類細胞表面富有突起，形成絲狀偽足，胞質(zhì)內(nèi)含有大量較小的脂質(zhì)空泡和溶酶體以及吞噬的膽固醇結(jié)晶，也有學者用免疫熒光方法進一步證明該類細胞為巨噬細胞源性。泡沫細胞含脂質(zhì)較多時，可發(fā)生變性、壞死、崩解，脂質(zhì)被釋放于組織內(nèi)，促進 AS 病變的發(fā)展。此期病變一般對機體、器官的功能無明顯影響，病因消除后，脂斑、脂紋可以完全消退。

2．纖維斑塊期

本期主要病變?yōu)樾纬纱罅坷w維組織，是由脂紋期病變繼續(xù)發(fā)展而來，其形成主要是由于泡沫細胞崩解釋放脂質(zhì)，特別是膽固醇沉積于局部，加之泡沫細胞崩解釋放的各種活性因子等共同刺激周圍及表面的纖維結(jié)締組織增生；另外泡沫細胞也可產(chǎn)生膠原纖維和結(jié)締組織基質(zhì)。肉眼觀察，為隆起于內(nèi)膜表面的灰黃色斑塊。隨著斑塊表層的膠原纖維不斷增加及玻璃樣變，脂質(zhì)被埋于深層，斑塊逐漸變?yōu)榛野咨?，且略帶光澤，如滴蠟狀。鏡下觀察，斑塊表層為纖維組織帽，它由多層特殊形狀的平滑肌細胞、膠原纖維、蛋白聚糖構(gòu)成。纖維組織帽下有不等量的泡沫細胞，深層可見針狀的膽固醇結(jié)晶。

3．粥樣斑塊期

隨著病變的發(fā)展，纖維斑塊深層的組織、細胞發(fā)生壞死，崩解并與脂質(zhì)混合，形成黃白色黏稠的粥樣物質(zhì)稱為粥樣斑塊，又稱為粥瘤。肉眼：灰黃色的斑塊向血管內(nèi)膜表面隆起，向下壓迫深部中膜；切面：可見斑塊深部黃色或黃白色粥糜樣物流出，故為 AS 。鏡下觀察，典型的粥樣斑塊表面為纖維結(jié)締組織（可有玻璃樣變性），深層可見無定形的壞死崩解物質(zhì)，內(nèi)有膽固醇結(jié)晶，石蠟切片上呈針形或菱形裂隙，在壞死組織內(nèi)可見鈣鹽沉積，底部和邊緣可有肉芽組織增生，外周可見少許泡沫細胞和淋巴細胞浸潤。病變嚴重者內(nèi)彈力板可以斷裂，中膜可有不同程度的萎縮。

（二）繼發(fā)改變

1．斑塊內(nèi)出血

為常見的并發(fā)癥。出血可來自斑塊底部和邊緣新生的薄壁毛細血管破裂，也可因斑塊纖維帽破裂而血液流入斑塊，出血可形成血腫，使斑塊體積迅速膨大，病變的動脈管腔更加狹窄甚至完全阻塞，導(dǎo)致急性供血中斷，致使該動脈供血器官發(fā)生梗死，如冠狀動脈粥樣硬化伴斑塊內(nèi)出血，可引起心肌梗死。

2．斑塊破裂或潰瘍形成

由于斑塊表面纖維結(jié)締組織層發(fā)生壞死、破潰，脂質(zhì)和壞死組織脫落，斑塊局部形成潰瘍，而脫落的粥糜樣物進入血液常造成膽固醇性栓塞。

3．血栓形成

斑塊潰瘍形成處內(nèi)膜受損，膠原纖維暴露，極易形成血栓。血栓形成后，可進一步加重血管腔的狹窄，甚至完全阻塞，引起器官血流中斷而發(fā)生器官梗死（如腦梗死、心肌梗死）。血栓可以脫落成為血栓栓子，引起栓塞。

4．鈣化

可發(fā)生在粥樣斑塊和纖維性斑塊內(nèi)。斑塊內(nèi)壞死組織區(qū)和斑塊的周圍有鈣鹽沉積。鈣化使病變的動脈壁進一步變硬、變脆，容易發(fā)生破裂。

5．動脈瘤形成

嚴重的動脈粥樣硬化病變，中膜可呈不同程度的萎縮，以致在血管內(nèi)血壓的作用下而擴張，局部膨出，形成動脈瘤。較大的動脈瘤（直徑＞ 5 cm ）可自發(fā)或因外力的作用而破裂，導(dǎo)致大出血嚴重后果。

五、重要器官動脈的的主動脈粥樣硬化癥

1．主動脈粥樣硬化

病變多見于主動脈后壁和其分支開口處，以腹主動脈病變最重，其次為胸主動脈、主動脈弓和升主動脈。由于主動脈管徑大、血流急，盡管內(nèi)膜粗糙，亦不易繼發(fā)血栓形成或引起血流障礙。病變嚴重者，病變部位中膜萎縮，彈力板斷裂，局部管壁變薄弱，在動脈血壓的作用下局部管壁向外膨出而形成主動脈瘤。動脈瘤破裂發(fā)生致命性大出血。

2．冠狀動脈粥樣硬化

3．頸動脈及腦動脈粥樣硬化

一般在 45 歲以后出現(xiàn)。病變最常見于頸內(nèi)動脈起始部、基底動脈、大腦中動脈和 Willis 環(huán)。纖維斑塊和粥樣斑塊常導(dǎo)致管腔狹窄，甚至閉塞。由于腦動脈管腔狹窄，腦組織長期供血不足而發(fā)生腦萎縮，嚴重腦萎縮者智力減退甚至癡呆。由于斑塊處常繼發(fā)血栓形成而管腔阻塞，引起腦梗死（腦軟化）。嚴重的腦軟化可引起患者失語，偏癱甚或死亡。發(fā)生在延腦的腦軟化，可引起呼吸、心跳中樞麻痹，后果嚴重。腦動脈粥樣硬化可繼發(fā)小動脈瘤形成，患者可因血壓突然升高等因素，引起小動脈瘤破裂而發(fā)生腦出血，造成嚴重后果。

4．腎動脈粥樣硬化

病變好發(fā)于腎動脈開口處、葉間動脈和弓形動脈，由于病變的動脈管腔狹窄，使腎實質(zhì)因缺血而發(fā)生萎縮，間質(zhì)纖維組織增生；也可因血管阻塞而發(fā)生相應(yīng)區(qū)域的腎梗死。梗死灶機化而形成凹陷性瘢痕，梗死可發(fā)生于一側(cè)腎或雙側(cè)腎，瘢痕較多時，腎體積縮小，稱動脈粥樣硬化型固縮腎。

5．四肢動脈粥樣硬化

病變以下肢動脈多見，常發(fā)生在髂動脈，股動脈及前、后脛動脈。當較大的動脈管腔明顯狹窄時，可因肢體在行走時出現(xiàn)疼痛而休息后緩解，產(chǎn)生間歇性跛行癥狀。長期緩慢的缺血可引起肢體萎縮。當肢體動脈病變嚴重或繼發(fā)血栓形成、管腔明顯狹窄、側(cè)支循環(huán)又不能有效代償?shù)那闆r下，肢體可因血流中斷而發(fā)生缺血性壞死（梗死），甚至進一步發(fā)展為壞疽。

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